本文刊于：中国医师杂志, 2023,25(11) : 1644-1660.
引用本文:中山大学附属第三医院岭南子宫颈癌防治专科联盟, 广东省预防医学会宫颈癌防治专业委员会. 人乳头瘤病毒疫苗接种安全性中国专家共识 [J] . 中国医师杂志, 2023, 25(11) : 1644-1660.
作者
中山大学附属第三医院岭南子宫颈癌防治专科联盟
广东省预防医学会宫颈癌防治专业委员会
李小毛（通信作者）
中山大学附属第三医院
摘要
接种人乳头瘤病毒(HPV)疫苗预防宫颈癌正在广泛深入地开展，HPV疫苗安全性成为社会各界共同关注的问题。通过分析影响疫苗安全性的因素，结合临床试验和上市后监测数据资料，专家们一致认为HPV疫苗总体安全性良好，在健康女性中具有良好的耐受性。本文亦对HPV疫苗接种安全性相关问题和疑似预防接种异常反应的处置提出建议，以期进一步提高相关领域工作人员对HPV疫苗安全性的认知，减少疫苗接种相关风险，保障受种者安全，助力HPV疫苗的安全接种和接种安全。
人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染所致的相关疾病给全球带来巨大的卫生和经济负担，高危型HPV持续感染是宫颈癌发生的主要原因，接种HPV疫苗是预防宫颈癌的有效措施[1,2,3,4]。全球首款HPV疫苗于2006年上市，中国大陆目前共有5款HPV疫苗先后获批并使用，分别是葛兰素史克公司生产的AS04佐剂双价HPV疫苗、默沙东公司生产的四价HPV疫苗(酿酒酵母)及九价HPV疫苗(酿酒酵母)、厦门万泰沧海生物技术有限公司生产的双价HPV疫苗(大肠杆菌)、沃森生物子公司玉溪泽润生物有限公司生产的双价HPV疫苗(毕赤酵母)。截至2022年，国内累计签发HPV疫苗超1亿支。
我国HPV疫苗接种率仍处于较低水平，除疫苗总体供应不足、价格相对昂贵、公众对接种必要性认识不足之外，受种者或其监护人对HPV疫苗安全性的担忧、卫生服务工作者对HPV疫苗接种安全性的困惑是疫苗犹豫的另一个主要原因[3,5,6]。为加速实现世界卫生组织(World Health Organization，WHO)提出的消除宫颈癌全球战略目标，青春前期女孩完成HPV疫苗全程接种达到90%以上，我国多地逐步开展适龄女性HPV疫苗免费接种项目，在大规模、短期内、多场景实施接种的情况下，HPV疫苗安全性成为社会各界共同关注的问题[3,7]。
HPV疫苗的安全性评价数据主要来自上市前后的不同国家和地区的临床试验和不良反应监测。HPV疫苗接种的主要目标人群是9~45岁女性，健康人群尤其是青春前期女孩对疫苗接种的安全性有更高的期待[7]。为保障受种者安全，减少疫苗接种相关风险，进一步提高疫苗接种率，我们结合循证医学证据，从HPV疫苗安全性的影响因素、HPV疫苗安全性的评价、特殊时期和特殊人群接种的安全性问题、疑似预防接种异常反应的预防与处置等几个方面，对HPV疫苗接种安全性提供专家意见，助力HPV疫苗的安全接种和接种安全。
1 HPV疫苗安全性的影响因素
HPV疫苗包括抗原活性成分、佐剂以及稳定剂等非活性辅料。HPV疫苗的成分及其剂量、疫苗的生产工艺与生产环节质量控制以及产品包装，均可能影响疫苗的安全性。
1.1 HPV疫苗的抗原及其表达系统 HPV疫苗抗原成分是衣壳蛋白L1组成的病毒样颗粒(virus-like particles，VLPs)。衣壳蛋白L1基因序列在同型别HPV中的差异小，对比HPV16/HPV18抗原L1氨基酸序列发现，不同生产厂家的L1序列存在多个氨基酸位点的差异。制备HPV疫苗是将编码HPV有效免疫原——衣壳蛋白L1基因通过DNA重组技术用不同表达系统表达L1单体，单体组合构成五聚体，72个五聚体再组装成一个完整的VLPs；然后经分离纯化，确认结构完整的VLPs，从而获得HPV疫苗所需靶抗原，再选择多种价型给予最佳合理配比。VLPs与天然病毒的结构和大小类似，尤其是保留了天然HPV病毒表面的中和表位，能刺激机体产生特异性免疫反应。高免疫原性与高纯度的VLPs是目前HPV疫苗的理想靶抗原，在佐剂的帮助下产生滴度更高、亲和力更强的保护性中和抗体[8]。通过基因工程技术制备的HPV疫苗不含病毒基因，因此疫苗受种者不存在额外感染HPV的风险。
不同厂家生产疫苗所选用的表达系统不同，各有优劣势[9]。默沙东四价和九价HPV疫苗采用酿酒酵母表达系统，沃森双价HPV疫苗采用毕赤酵母表达系统；酵母作为单细胞真核生物，具有翻译后修饰功能[10]。酿酒酵母表达系统技术相对成熟，翻译后的蛋白可正确折叠，进行必要的糖基化修饰，以确保VLPs的结构和功能完整性，有利于保持生物制品的活性和稳定性[11]，并能够产生可溶性、纯度较高的VLPs，减少了纯化过程中的处理步骤，但存在高糖基化和质粒不稳定性的局限性，重组蛋白被过度糖基化有可能导致过敏反应的发生；毕赤酵母表达的外源蛋白更接近天然蛋白质的构象和活性，杂蛋白相对较少，但毕赤酵母培养条件相对要求较高。葛兰素史克双价HPV疫苗利用昆虫细胞-杆状病毒构建表达系统，将携带衣壳蛋白L1基因的重组杆状病毒转染昆虫细胞，表达得到目的蛋白。昆虫细胞作为真核细胞可对蛋白进行加工和修饰，能更好地保障蛋白生物活性；同时，杆状病毒仅感染节肢动物，不感染脊椎动物，这种高度种属特异性，提高了重组表达系统的安全性；不足之处在于杆状病毒颗粒与目标产物VLPs共表达且粒子大小接近，导致分离提纯的难度较大。厦门万泰双价HPV疫苗，使用大肠杆菌作为表达载体，生产周期短、生产成本低、产量高；但大肠杆菌作为原核生物，缺乏翻译后修饰体系，相对容易产生包涵体，不能实现复杂的糖基化修饰，影响重建目标蛋白空间构象和生物活性，还有内毒素污染的风险。抗原生产从宿主细胞构建到VLPs结构确认与分离纯化，稀释吸附为疫苗半成品，辅料混合，直至灌装为成品的生产全过程均需严格的质量控制，以最大限度地保证疫苗的质量。
1.2 HPV疫苗的佐剂 佐剂是疫苗的重要成分之一，能增强疫苗的免疫效应、改变免疫应答类型，使疫苗在人体内发挥更快、更强、更持久、更稳定的保护作用，减少抗原用量，增强免疫应答。基因工程疫苗抗原的免疫原性相对较弱，HPV疫苗抗原的免疫原性相对于其他基因工程疫苗而言是比较理想的。目前已上市的5款HPV疫苗均为含铝佐剂，铝佐剂在疫苗中使用已近一个世纪[12]，具有良好的安全性，葛兰素史克双价HPV疫苗使用AS04创新佐剂。AS04佐剂系统是在铝佐剂的基础上添加3-O-去酰基-4′-单磷酰脂A(3-O-desacyl-4′-monophosphoryl lipid A，MPL)组成的新型复合佐剂。MPL是一种修饰和纯化的革兰阴性沙门菌细胞壁的脂多糖，可通过树突状细胞表面的Toll样受体4(toll-like receptor 4，TLR4)直接激活固有免疫机制，增强抗原递呈细胞的活化和成熟，促进抗原递呈细胞在注射部位的聚集并诱导其迁移到淋巴结，将抗原呈递给T细胞和B细胞，进一步增强特异性免疫反应，尤其是刺激Th1细胞成熟，提高机体体液免疫和细胞免疫[13]。与传统铝佐剂相比，加入AS04佐剂系统的HPV疫苗可诱导产生更高的抗体水平[14,15,16]。更高的抗体水平有可能对HPV谱系有亲缘关系的亚系产生更多的溢出效应，研究发现α9/α7同一分支的HPV不同型别之间存在相似结构的L1五聚体，这些相似结构区域的表位抗原可在同一分支的不同型别之间发生交叉反应，从而使HPV疫苗可以对非疫苗型别外的同源性强的HPV型别产生交叉保护[17]；更高的抗体水平，还可提供更持久的有效保护[18]。
铝佐剂的制备技术经过数十年的研发已日趋成熟，但是注射含铝佐剂的疫苗后，因注射部位组织损伤和免疫反应，仍有部分接种人群会出现局部反应，如疼痛、红肿、硬结[19]，这些症状多表现为轻中度且为自限性的。有研究发现接种疫苗后的局部疼痛、硬结、肿胀以及全身发热与抗体水平呈正相关，提示接种疫苗后出现炎症相关的不良反应可能意味着更强的免疫应答[20]。佐剂及其剂量的不同可能导致不良反应的严重程度与频次存在差异，HPV疫苗如果含有更大剂量的铝佐剂，可能因此导致更高的局部不良反应发生率[21]，欧洲药典标准为铝含量每剂≤1.25 mg。佐剂诱导的自身免疫性综合征(autoimmune syndrome induced by adjuvants，ASIA)是指暴露于佐剂之后产生异常的自身免疫反应，包括疫苗接种后综合征、海湾战争综合征、巨噬细胞肌筋膜炎综合征以及慢性疲劳综合征、复杂性局部疼痛综合征等，免疫相关的疾病可能累及多个系统、临床症状呈现多样化。有人指出铝盐与ASIA可能存在相关性[22,23]，此观点存在争议，尚有待更多的证据支持[24,25,26]。
1.3 HPV疫苗的非活性辅料成分 除抗原和佐剂之外，稳定剂等非活性辅料成分亦有可能对疫苗安全性产生影响。HPV疫苗中添加的辅料起到调节pH值、增加稳定性、利于疫苗保存等作用，主要包括氯化钠、注射用水、组氨酸、二水合磷酸二氢钠、二水合磷酸氢二钠、硼酸钠、聚山梨酯80等，不同生产厂家的疫苗其添加的非活性辅料成分与剂量有所不同。为防止在使用中出现意外污染，多数疫苗还会添加防腐剂，但目前已上市的HPV疫苗均不含防腐剂和抗生素。
具有较大争议的可能影响疫苗安全性的非活性辅料成分主要是聚山梨酯80[27]。有实验发现聚山梨酯80在雌性动物试验中表现出生殖毒性，接种HPV疫苗可能导致早发性卵巢功能不全[28]，这样的担忧一度动摇受种者信心，引起公众对HPV疫苗安全性的疑惑。聚山梨酯80，除AS04佐剂双价HPV疫苗没有添加之外，其他4款HPV疫苗均有添加，但添加的剂量各有不同，沃森双价HPV疫苗中含量相对较少。聚山梨酯80作为乳化剂、增溶剂和蛋白稳定剂应用于食品和药品，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)对不同用药途径和药物剂型中聚山梨酯80的最大添加量和最高日暴露量提供了质量标准参考值[29]。乙型肝炎疫苗、流感疫苗、百白破疫苗等也含有聚山梨酯80这一成分[30]，注射这类疫苗目前尚未见有引起卵巢早衰的研究报道。不同HPV疫苗的辅料及其添加剂量各有不同，都在企业标准规定允许的范围内，对不同辅料配伍之间相互影响的研究未见报道。
1.4 HPV疫苗的生产工艺 疫苗生产过程中可能存在与工艺相关的杂质及残留物，杂质是影响生物制剂安全性的主要因素之一，生产过程中残留的蛋白质等杂质成分，如明胶以及酵母、乳胶等有可能导致接种疫苗后产生过敏反应[31]。霍普金斯大学疫苗安全研究所在疫苗潜在变应原信息列表中指出[32]，HPV疫苗可能存在酵母蛋白。过敏反应是HPV疫苗接种的主要不良反应，尤其是严重过敏反应有可能危及受种者生命，需引起高度重视。
目前在疫苗接种人群中，发现极少部分受种者的过敏反应可能是由天然橡胶引起，人工合成橡胶未见有过敏反应的报道[33]。现有的5款HPV疫苗有西林瓶装和玻璃预灌封注射器装两种包装。AS04佐剂双价HPV疫苗和四价HPV疫苗的说明书提到，由于预充式注射器的针帽可能含有天然乳胶，对乳胶敏感人群有引起过敏反应的潜在风险。西林瓶装的瓶盖、注射器活塞、针头帽可能含有乳胶成分，天然乳胶是橡胶树的汁液，含植物蛋白和多肽等天然杂质，是潜在的过敏原，可能引起人群中少部分人发生过敏反应[34,35]；液态疫苗储存对乳胶的浸取、接种时注射器针头穿刺西林瓶盖的操作，都有可能使乳胶颗粒通过注射而残留在接种部位。一次性玻璃预灌封注射器装的疫苗可以因减少注射操作环节而减少疫苗接种的潜在风险。
1.5 免疫程序与HPV疫苗安全性 HPV疫苗三剂次推荐接种方案的时间分别为首针及之后的1~2个月和6个月，前2剂次之间的最短时间间隔为4周，第2剂和第3剂之间的最短间隔为12周，第1剂和第3剂之间的最短间隔为5个月。有研究报道单剂次HPV疫苗接种可产生与2~3剂次相同的保护效果，WHO免疫战略咨询专家组(Strategic Advisory Group of Experts on Immunization，SAGE)2022年建议9~20岁女性接种1~2剂次，>20岁女性接种2剂次，两剂间隔6个月[36]，其中两剂次之间的间隔时间设定主要是基于疫苗免疫原性因素而考虑[37,38]。监测数据显示疑似预防接种异常反应(adverse events following immunization，AEFI)约60%发生在第一剂HPV疫苗接种后[39]，受种者发生AEFI的概率随接种剂次增加而升高，从安全性的角度考虑，如能采用单剂次或者两剂次接种免疫程序，可以减少因多次接种可能伴随发生的不良反应。一项Ⅲ期临床试验纳入930例9~14岁女性，随机分配入AS04佐剂双价HPV疫苗单剂次、两剂次、三剂次接种方案组，以及九价HPV疫苗单剂次、两剂次、三剂次接种方案组共6组，结果显示单剂次接种方案组的不良事件相对更少[40]。
推荐意见：HPV疫苗安全性的主要影响因素是抗原、佐剂以及稳定剂等非活性辅料成分及其剂量。
2 HPV疫苗安全性的评价
HPV疫苗安全性评价数据主要来源于临床试验、真实世界研究和不良反应监测，疫苗上市前临床试验数据主要用于药品监督管理部门疫苗注册审评，上市接种使用后不良反应监测数据用于卫生健康行政部门在制订免疫策略调整时参考。临床试验是通过严格设计的随机对照双盲试验，对疫苗使用的安全性和有效性进行评价，其中上市前Ⅰ至Ⅲ期临床研究的目的是明确HPV疫苗的安全性和有效性。不良反应监测是疫苗上市后对大规模人群中接种后发生的不良反应进行报告登记和分析研究，评价疫苗在真实世界中使用的安全性。不同国家和地区有各自的监管系统对不良事件进行主动与被动的跟踪监测，国内主要由疾病预防控制中心和药品不良反应监测中心进行监测。
临床试验中的不良事件(adverse events，AE)，涵盖了受试者接种试验用疫苗后出现的所有不良医学事件，包括症状、体征、疾病和异常的实验室检查结果，但不一定与试验用疫苗接种有因果关系；其中严重不良事件(serious adverse event，SAE)是指受试者接种试验用疫苗后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、需要住院治疗或者延长住院时间，以及导致先天性异常或者出生缺陷等危重的不良医学事件。在不同的HPV疫苗临床试验方案中，SAE的定义有所不同，但基本原则是一样的。在临床试验中按照症状、体征等的严重程度对AE进行评估分级：短时影响(<48 h)或轻微不适，不影响活动，无需治疗为1级(轻度)；轻中度活动受限，可能需要就诊、但不需或仅需轻度治疗为2级(中度)；活动明显受限，需就诊接受治疗，甚至可能需要住院，评为3级(重度)；可能威胁生命，活动受限，需监护治疗的不良医学事件为4级(危重)。临床试验中记录和报告的AE数据需要进一步甄别和分析其与试验用疫苗接种的关联性，与接种试验用疫苗之间可能存在因果关系的AE被称为不良反应(adverse reaction，AR)，主要为过敏原诱导所致的机体变态反应或免疫性疾病。
疫苗上市后应用过程中出现的AEFI是指在预防接种后发生的对健康有影响的医学事件，这类事件或反应怀疑与预防接种有关，但不一定与接种疫苗存在因果关联。经过调查诊断分析，AEFI发生原因可分为五大类：不良反应、疫苗质量事故、接种事故、心因性反应和偶合症。其中，疫苗不良反应是指规范接种合格的疫苗后，发生的与预防接种目的无关或意外的有害反应，可分为一般反应和异常反应。一般反应是指在预防接种后发生的、由疫苗本身所固有的特性所引起的反应，对机体造成一过性的生理功能障碍，多数可自行缓解；表现为接种部位的疼痛、红斑、硬结等称为局部反应；表现为全身发热、乏力等称为全身反应。异常反应是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应；其中导致死亡、危及生命、导致住院或住院时间延长、持续或显著的人体伤残或失能，以及如不干预或者治疗可能出现上述所列情况的情形，称之为严重异常反应(或严重AEFI)，包括过敏性休克、局部过敏坏死反应(Arthus反应)、先天性异常或者出生缺陷(怀疑受种者母亲孕期接种疫苗所致)等。
2.1 HPV疫苗临床试验的安全性数据 AS04佐剂双价HPV疫苗在全球上市前，多项临床试验数据表明其安全性良好。在中国开展的Ⅰ期试验中[41]，纳入30例15~45岁的健康女性，在第0、1、6个月接种三剂AS04佐剂双价HPV疫苗，记录每次接种后7 d内预期的局部症状和全身症状以及30 d内非预期症状以评估其安全性，整个试验过程中记录SAE、新发慢性疾病和其他有医学意义的重要事件。结果显示注射部位疼痛(65.2%)是最常见的局部症状，其次是红斑(34.8%)和肿胀(20.2%)；疲劳(19.1%)是最常见的全身症状，其次是头痛(13.5%)和肌痛(11.2%)。在日本开展的一项Ⅱ期双盲、随机、对照多中心研究中[42]，AS04佐剂双价HPV疫苗组519例，对照组(甲型肝炎疫苗)521例，在HPV疫苗组共有18例(3.5%)发生SAE，对照组为19例(3.6%)。来自亚太地区、欧洲、拉丁美洲和北美14个国家和地区的Ⅲ期临床试验中[43]，共纳入AS04佐剂双价HPV疫苗组9 319例和对照组(甲型肝炎疫苗)9 325例，两组分别有835例(9.0%)和829例(8.9%)发生SAE；其中与疫苗接种相关的事件分别有10例和5例；HPV疫苗组与对照组比较，SAE、新发慢性疾病、有医学意义的重要事件、新发自身免疫性疾病的发生率以及妊娠结局的差异均无统计学意义。一项纳入11项临床试验的汇集分析中[44]，AS04佐剂双价HPV疫苗组16 142例，对照组13 811例，共45 988剂次疫苗，结果显示HPV疫苗组的局部症状(注射部位疼痛、红肿)或全身症状(疲劳、头痛和肌痛等)均较对照组更为常见，但SAE(2.8% vs 3.1%)、新发慢性疾病(1.7% vs 1.7%)、新发自身免疫性疾病(0.4% vs 0.3%)的发生率未见明显差异。有研究对中国上市前临床试验人群继续跟踪随访观察，以评估AS04佐剂双价HPV疫苗接种的远期影响，结果显示受种者在10年的随访期间内均未见与疫苗接种相关的SAE、免疫介导性疾病或不良妊娠结局[45]。
国产双价HPV疫苗(大肠杆菌)在中国开展的临床试验中显示总体安全性良好。该疫苗Ⅰ期临床试验显示，38例健康女性中32例(84.2%)参与者报告了不良事件，所有不良事件均轻微、持续时间短且自发消退，研究期间没有发生SAE[46]。该疫苗Ⅱ期临床试验在中国共招募了1 600例18~25岁的健康女性，结果显示HPV疫苗耐受性良好，未发现与疫苗相关的SAE。国产双价HPV疫苗(大肠杆菌)Ⅲ期多中心临床试验共纳入7 372例18~45岁的女性，疫苗组(3 691例)和对照组(接种戊型肝炎疫苗，3 681例)中最常见的不良事件发生率依次为发热(35.1% vs 34.0%)、注射部位疼痛(34.0% vs 36.1%)、疲劳(7.5% vs 7.7%)、硬结(7.1% vs 8.9%)、头痛(7.0% vs 7.4%)；SAE发生率两组相近(7.2% vs 7.9%)[47]。
国产双价HPV疫苗(毕赤酵母)Ⅰ期临床试验[48]结果显示，安慰剂组(含铝佐剂)和疫苗组的不良事件发生率相近，分别为47.5%和55.0%，不良反应发生率在第一剂次使用后最高，随后续剂次的增加而降低，但与安慰剂组相比疫苗组不良反应发生率持续在高位；所有受试者发生的接种部位反应和全身反应均为轻度或中度(<3级)，接种部位疼痛是最常见的局部反应，发热、头痛和疲劳是三种最常见的全身症状；未发生SAE。该疫苗Ⅱ期临床试验中[49]，在为期12个月的观察期内疫苗组和安慰剂组报告的临床不良事件的总体分布相似，分别为69.8%和72.5%，其中大多数为轻度或中度(1级和2级)，最常报告的局部反应是注射部位疼痛(16.5% vs 11.8%，P＝0.021)；报告预期的全身不良事件的比例相近(41.4% vs 44.5%，P＝0.294)，最常见的全身不良事件是发热(35.2% vs 35.7%)；两组SAE发生率均为0.8%，结果显示该疫苗具有较好的安全性与良好的耐受性。国产双价HPV疫苗(毕赤酵母)Ⅲ期临床试验纳入12 000例18~30周岁的受试者，是五款疫苗中目前样本量最大的国内多中心HPV疫苗注册临床研究，数据显示其具有良好的安全性，试验组和安慰剂组的不良事件总发生率分别为59.11%、50.03%，在首剂的发生率相对最大。最常见的不良反应是发热，其次是局部疼痛、头痛、乏力、局部瘙痒、局部肿胀、恶心、呕吐和腹泻，多数为轻中度；两组的SAE发生率分别为5.12%、4.85%(P＝0.529)，差异无统计学意义[50]。
四价HPV疫苗在日本进行的Ⅱ期临床研究中[51]，共纳入18~26岁女性1 030例，与安慰剂组相比，疫苗组出现不良事件的比例更高，分别为84.0%、90.2%；疼痛是最常见的局部不良反应，头痛是最常见的全身不良反应，大多数(>90%)不良事件为轻度或中度。在中国内地的四价HPV疫苗Ⅲ期临床试验[52]共纳入20~45岁女性受试者3 006例，在长达90个月的随访中总不良事件报告率疫苗组为61.8%(926例/1 499例)，安慰剂组为57.1%(856例/1 498例)；接种疫苗后15 d内，局部反应的发生率疫苗组(37.6%)高于安慰剂组(27.8%)，主要表现为红肿和疼痛；全身反应发生率分别为46.8%、45.1%，两组间差异无统计学意义，最常见的全身一般反应为发热、乏力、头痛等；该项研究中超敏反应发生率疫苗组为3.3%，安慰剂组2.6%。一项纳入766例中国女性的Ⅲ期临床试验[53]旨在评估四价疫苗在9~19岁和20~26岁中国女性中的免疫原性和安全性，研究结果显示，9~19岁和20~26岁组注射部位局部反应发生率分别为36.6%、40.7%，最常见为注射部位疼痛和红肿；全身不良反应发生率分别为49.3%、54.8%，常见症状为发热、疲乏、头痛等，其中超敏反应发生率两组分别为1.3%和1.8%；总体不良事件发生率分别为61.6%、68.9%。
九价HPV疫苗的Ⅱ期临床试验[54]共纳入16~26岁女性1 242例，九价HPV疫苗组与对照组(四价HPV疫苗)的局部不良事件发生率分别为89.1%、83.8%，注射部位疼痛是最常见的症状，全身不良事件发生率分别为56.4%、52.9%，未发生与疫苗相关的严重不良事件。共纳入超15 000例受试者的7个九价HPV疫苗Ⅲ期临床试验结果显示[55]，最常见的不良事件是注射部位疼痛、红肿，全身不良事件中以发热和头痛最为常见，这些不良事件的症状通常是轻微的，且具有自限性。该项汇总分析研究中发生7例死亡事件，但无信息表明疫苗导致或促成死亡；其中1例14岁女孩，同时接种流感疫苗，并于接种后7 d因胸主动脉夹层破裂死亡；另1例16岁男性，同时接种甲型肝炎疫苗，接种疫苗后4 d死于小脑出血。一项共纳入1 990例9~45岁中国女性的九价HPV疫苗Ⅲ期临床试验显示[56]，在9~19岁、20~26岁、27~45岁三个不同年龄段组局部反应发生率分别为43.3%、50.5%、43.8%，全身反应发生率分别为50.9%、57.1%、43.4%；局部不良反应主要是注射部位的红肿、硬结，大多数为轻度或中度(1级和2级)，3级发生率为0.1%~3%；全身不良反应以发热最为常见，87.0%的发热均<38 ℃；未见疫苗相关的SAE。
2.2 HPV疫苗上市后监测的安全性数据 自2006年HPV疫苗上市以来，四价HPV疫苗、AS04佐剂双价HPV疫苗、九价HPV疫苗在美国、澳大利亚等国家和地区的上市后监测数据，均具有良好的安全性记录[57,58,59]。
澳大利亚国家监管机构报告显示，2007年—2017年将四价HPV疫苗纳入国家免疫规划的11年期间共接种约900万剂次，收到AE报告4 551例，AE粗报告率为48.5/10万剂次；女性常见的不良反应为发热、头痛、头晕、晕厥、恶心、呕吐、皮疹等；其中，晕厥发生率在加强监测期间(2013年—2014年)为29.6/10万剂次，其余时间为7.1/10万剂次；过敏反应发生率为0.32/10万剂次，自身免疫性疾病为0.14/10万剂次、体位性心动过速综合征为0.14/10万剂次、原发性卵巢功能不全为0.17/10万剂次、吉兰-巴雷综合征为0.05/10万剂次、复杂性局部疼痛综合征为0.04/10万剂次和静脉血栓栓塞症为0.03/10万剂次[60]。
美国HPV疫苗累计使用已超1.35亿剂次。疫苗不良事件报告系统(Vaccine Adverse Events Reporting System，VAERS)收到最常见的不良反应为注射部位疼痛、红斑、肿胀、头晕、晕厥、恶心和头痛；除了青少年接种疫苗后的晕厥之外，未发现HPV疫苗接种后的不良事件发生率高于临床研究数据[61]。VAERS收到的自发不良事件报告数据中，AS04佐剂双价HPV疫苗AE粗报告率为33.3/10万剂次，SAE粗报告率为1.4/10万剂次，没有发现任何新的或意外的安全问题[62]；在近2 800万剂九价HPV疫苗接种中收到7 244例AE报告，大多数不严重，头晕、晕厥、头痛、恶心、注射部位疼痛是最常见的不良反应[63]。
荷兰一项关于接种疫苗后7 d内AE发生情况的研究，对6 000例接种AS04佐剂双价HPV疫苗的13~16岁女孩在接种第1~3剂次中每一剂的7 d内填写问卷，其中有4 248例女孩返还了一份或多份问卷，在第一剂、第二剂和第三剂的局部不良事件报告率分别为92.1%、79.4%、83.3%，全身不良事件报告率分别为91.7%、78.7%和78.4%；接种部位疼痛是报告最常见的局部反应，肌痛、疲劳、头痛是报告最常见的全身反应[64]。
HPV疫苗在中国上市后，中国疾病预防控制信息系统AEFI监测模块持续性收集疫苗应用的安全性数据。全国2020年AEFI监测数据显示[65]，2017年—2020年共报告接种HPV疫苗2 274.4万剂次，其中双价、四价、九价HPV疫苗分别为409.2万剂次、1 227.5万剂次、637.7万剂次，HPV疫苗上市后大规模人群使用的安全性良好，在所有上市后疫苗和紧急使用疫苗中，HPV疫苗AEFI的总发生率未高出总体不良反应发生率，其中双价、四价、九价HPV疫苗晕厥/晕针报告发生率分别为0.15/10万剂次、0.20/10万剂次、0.55/10万剂次，头晕分别为0.05/10万剂次、0.02/10万剂次、0.31/10万剂次；其中九价HPV疫苗引起心因性反应的发生率为0.68/10万剂次，仅低于新型冠状病毒疫苗(1.98/10万剂次)。总体而言，注射九价HPV疫苗比注射四价HPV疫苗有更多的不良反应[66]，HPV疫苗安全性对比的文献荟萃分析发现[67]：九价HPV疫苗局部不良事件如注射部位疼痛、红肿、瘙痒、皮疹以及全身不良事件如头痛、恶心的发生率，高于四价HPV疫苗。这可能与九价HPV疫苗覆盖更多HPV亚型、含有更多的VLPs和更多的铝佐剂有关[21]。国产双价HPV疫苗(大肠杆菌)截至2023年8月已经累计使用超4 000万剂，根据药品上市许可持有人药品不良反应直接报告系统反馈的AEFI分析，大多数AEFI为一般反应，如接种部位红肿、硬结、发热等；异常反应多为过敏性反应，如皮疹、斑丘疹、荨麻疹等。
广东省2018年—2020年接种HPV疫苗超300万剂次，所有HPV疫苗的总AEFI报告发生率为11.07/10万剂次，未见疫苗质量事件和接种事故报告；其中双价、四价和九价HPV疫苗的AEFI报告发生率分别为13.16/10万剂次、11.30/10万剂次、9.82/10万剂次；超半数的AEFI均发生在接种24 h内，最常见的一般反应是发热、乏力、局部红肿与硬结，最常见的异常反应是以皮疹、荨麻疹表现为主的过敏反应，严重异常反应如过敏性休克、过敏性紫癜、喉头水肿均为个案报道[39]。福建省2020年使用的HPV疫苗包括双价(厦门万泰及葛兰素史克)、四价及九价，共接种474 347剂次，报告HPV疫苗AEFI病例48例，总发生率为10.11/10万剂次，其中双价、四价和九价HPV疫苗AEFI发生率分别为7.24/10万剂次(6例)、8.08/10万剂次(20例)及15.30/10万剂次(22例)；严重AEFI发生率为0.42/万剂次(2例)；一般反应、异常反应及偶合症报告发生率分别为7.38/10万剂次(35例)、2.32/10万剂次(1例)和0.12/10万剂次(2例)；无群体性AEFI报告[68]。上海市9~45岁女性于2017年—2019年共接种HPV疫苗63.4万剂次，其中双价、四价和九价HPV疫苗分别占7.5%、58.3%和34.2%，AEFI总报告发生率为256.35/10万剂次(1 626例)，其中一般反应、异常反应分别为249.57/10万剂次(1 583例)、5.04/10万剂次(32例)，分别以接种部位红肿(720例，113.51/10万剂次)和过敏性皮疹(32例，5.04/10万剂次)为主[69]。杭州市于2017年—2021年累计接种HPV疫苗922 310剂，报告AEFI有232例，AEFI报告发生率为25.15/10万剂次，其中双价、四价、九价HPV疫苗AEFI报告发生率分别为31.13/10万剂次、25.93/10万剂次和22.01/10万剂次；一般反应和异常反应报告发生率分别为21.58/10万剂次和2.60/10万剂次；主要症状为注射部位红肿、硬结和发热，分别为10.30/10万剂次、5.96/10万剂次和6.18/10万剂次[70]。
2.3 HPV疫苗的不良反应与不良事件 国际医学科学组织委员会(The Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)根据不良反应的发生率，对HPV疫苗相关不良反应进行了以下归类：十分常见(≥10%)、常见(1%~<10%)、偶见(0.1%~<1%)、罕见(0.01%~<0.1%)、十分罕见(<0.01%)。目前国内共有5款HPV疫苗先后获批并使用，根据国内外临床试验和相关研究发表的文献以及产品说明书[71,72,73,74,75]，将5款HPV疫苗常见不良反应的国内外数据汇总如下，见表1。
除了荨麻疹等超敏反应之外，HPV疫苗的常见不良反应多数是一般反应，资料显示HPV疫苗的总体安全性良好。接种HPV疫苗后出现的常见不良反应主要有注射部位疼痛、红肿、硬结、瘙痒、发热、乏力、头痛、恶心、呕吐、腹泻、非接种部位肌肉痛等症状，多以轻中度为主、严重程度评估分级<3级，且短期内可自行缓解，说明HPV疫苗总体具有良好的耐受性。
此外，查阅产品说明书、药品上市许可持有人药品不良反应直接报告系统和不良反应监测的疫苗不良事件报告系统反馈的AEFI以及相关研究发表的文献资料发现，HPV疫苗的不良反应还有一部分涉及全身多个器官系统的偶见、罕见或十分罕见不良事件(罕见不良反应)，如晕厥、眩晕、意识丧失、注射恐惧、惊厥、震颤、易激惹、偏头痛、倦怠、麻木、感觉减退、感觉迟钝、局部感觉异常、味觉障碍、注意障碍、嗜睡、失眠、睡眠障碍、癫痫发作、失忆、癔症；肌肉骨骼疼痛、关节痛、四肢痛、肢端疼痛、背痛、颈痛、腋窝疼痛、肢体不适、肌无力、无力感、运动障碍；流感样症状、哮喘、呼吸急促、支气管痉挛、呼吸困难；心动过缓、心动过速、心悸、胸痛、直立性低血压、体位性心动过速综合征、静脉血栓栓塞症；便秘、腹胀、口渴、消化不良；早发性卵巢功能不全、卵巢早衰、异常子宫出血、月经过少、月经不调、闭经、痛经、乳头疼痛；鼻充血、口咽不适感、口咽疼痛、口腔疱疹、口腔溃疡、牙疼、耳痛、眼睑水肿、视力疲劳、咽炎、过敏性鼻炎；过敏性皮炎、全身瘙痒、环形红斑、斑丘疹，玫瑰糠疹、荨麻疹、丘疹性荨麻疹、出汗不良性湿疹、蜂窝组织炎、淋巴结结节病、瘢痕；过敏性休克、血管性水肿、喉头水肿、Arthus反应、吉兰-巴雷综合征、免疫性血小板减少性紫癜、巨噬细胞肌筋膜炎综合征、慢性疲劳综合征、复杂性局部疼痛综合征、急性播散性脑脊髓炎、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、脱髓鞘性脊髓炎、海湾战争综合征；潮热、多汗、冷汗、畏寒、寒战等其他症状以及心因性反应，其中有些属于严重不良事件。包括但不限于上述这些罕见的症状或疾病，即使目前没有充分证据证明其与疫苗接种的相关性，也应引起专家学者的高度重视。
2.4 HPV疫苗的严重不良事件 HPV疫苗的严重不良事件多数是在上市后Ⅳ期临床试验或大样本人群应用的不良反应监测才被发现，从发生率的角度来看基本上是罕见或十分罕见不良事件。HPV疫苗主要适用人群为健康人群，其安全性的要求高，尤其是青春前期女孩需更为严格，建议药品上市许可持有人认真组织开展真实世界研究并给予客观评价，期望相关部门利用大数据平台及时发现与疫苗接种相关的风险信号，多学科多专业合作加强基础研究，创新研制更高品质的疫苗。
接种HPV疫苗后吉兰-巴雷综合征、复杂性局部疼痛综合征、慢性疲劳综合征、体位性心动过速综合征、静脉血栓栓塞症、卵巢早衰、早发性卵巢功能不全等严重不良事件时有报道，各地报道的发生率存在差异，但多不超过3/100万剂次，目前尚无证据证明接种HPV疫苗增加这些疾病的风险[76,77,78,79]。法国超200万青年女性的队列研究，未发现自身免疫性疾病的发病率随HPV疫苗接种而上升[76]。目前也无证据证实复杂局部疼痛综合征和体位性心动过速综合征与接种HPV疫苗相关[77]。澳大利亚四价HPV疫苗上市11年，AEFI报告的3例静脉血栓栓塞症均为深静脉血栓，平均年龄为19岁，这些深静脉血栓发生在接种疫苗后的5 d至3个月的不同时间，并没有提示与接种疫苗相关[60]。美国疫苗监测数据链(vaccine safety datalink，VSD)在2006年—2009年期间监测9~26岁女性接种四价HPV疫苗后吉兰-巴雷综合征、中风、静脉血栓栓塞症、阑尾炎、癫痫发作、晕厥、过敏反应的发生情况，每周进行分析，直到达到事先指定的数量计算上限，即青少年约42万剂次和成人约18万剂次。在顺序分析中通过ICD9编码鉴定的静脉血栓栓塞症共有8例(预期上限为4例)，相对风险(RR)为1.98，但差异无统计学意义，其中有5例经病历审查确认为静脉血栓栓塞症的患者均存在有血栓危险因素，如使用激素避孕药、吸烟、肥胖，另外3例未确诊。在这项超60万剂次的接种事件研究中，并没有发现吉兰-巴雷综合征、中风、阑尾炎、癫痫发作、晕厥、过敏反应的发生风险增加[80]。
年轻女性(<26岁)是HPV疫苗主要受种人群和获益人群，有病例报道提示HPV疫苗与卵巢早衰可能存在相关性[81,82]。美国VAERS数据报告，自2006年首剂HPV疫苗上市以来，卵巢早衰的年均报告例数有所上升，该系统40年间所报告的228 931例卵巢早衰病例中，281例(0.1%)怀疑与接种HPV疫苗相关[28]。丹麦和美国的两项回顾性研究分别纳入99万和19万青年女性，通过对10余年的数据分析，认为HPV疫苗与早发性卵巢功能不全之间不存在相关性[83,84]。多数卵巢早衰病因不明，一部分考虑与自身免疫性疾病相关，遗传基因也存在一定影响[85,86]。
临床试验研究和上市后监测数据显示不良事件发生率在几款HPV疫苗中有一定差异，这种差异除疫苗产品自身因素外，研究设计、观测指标、研究人群等因素的不同也会有一定的影响，但所有研究报告均认为HPV疫苗的安全性总体上表现良好，大部分不良反应程度为轻至中度且短期内可自行缓解。1999年WHO成立全球疫苗安全咨询委员会(Global Advisory Committee on Vaccine Safety，GACVS)，根据更新的临床试验数据和真实世界研究监测数据做出迅速、高效、科学的评价，GACVS先后在2007年、2008年、2009年、2013年、2014年、2015年和2017年持续对全球HPV疫苗安全性进行审核评估，认为HPV疫苗具有非常好的安全性，对HPV疫苗安全性的最新审议结论仍认为到目前为止尚未发现明显的安全性问题[87]。WHO于2022年12月更新立场文件指出，自2006年获得许可以来，超过5亿剂次HPV疫苗已经使用，迄今为止未发现有严重的安全性问题，目前全球使用HPV疫苗的所有数据都显示其具有良好安全性[88]。国际妇产科联盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)等多个权威组织与专家同样认可HPV疫苗的安全性[3,7,89]。HPV疫苗于2016年以来在我国境内陆续上市，部分疫苗大规模临床应用的时间更短，有必要持续跟踪观察分析上市后不良反应监测数据，汇总分析研判异常反应尤其是严重不良事件的原因，进一步评价HPV疫苗在中国人群真实世界应用的安全性。
推荐意见：我国目前上市的HPV疫苗总体安全性良好，各款疫苗之间的不良反应有一定的差异，但多数是轻症，在健康女性中具有良好的耐受性。
3 特殊时期和特殊人群接种的安全性问题
3.1 特殊时期接种的安全性问题 考虑到HPV疫苗接种可能发生全身不良反应的症状，如头痛、乏力、头晕以及恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，会与受种者的经期不适症状叠加，从而加重原有的经期不适，因此建议在条件允许的情况下尽量选择在非经期接种HPV疫苗。
临床工作中，观察到接种HPV疫苗后的女性存在月经周期改变的现象[90]。新型冠状病毒疫苗、乙型肝炎疫苗等接种后也曾有月经周期紊乱的相关报道[91]。月经不调或者不规则阴道流血，即异常子宫出血在双价HPV疫苗(毕赤酵母)和九价HPV疫苗中被归类为偶见不良反应[72,75]。月经周期与下丘脑-垂体-卵巢轴的功能密切相关，受到诸多内外因素的影响，包括激素水平、精神心理状态、环境、营养、药物等[92]；青春期尤其是9~14岁青春前期的女孩是HPV疫苗接种的重点目标人群和优先推荐人群[7]，这个年龄段女孩因下丘脑-垂体-卵巢轴功能尚未完全成熟，即使不接种HPV疫苗，也可能存在月经周期不规律的情况。纳入71 177例日本女性的一项调查性研究中，结果没有显示出HPV疫苗与报告的月经异常存在因果关系[93]。目前关于HPV疫苗接种与月经周期变化的研究较少，还需设计严谨的临床试验以排除混杂因素和偏倚，方能得出科学的结论。
几款HPV疫苗说明书均指出在孕期和哺乳期应避免接种。AS04佐剂双价HPV疫苗的长期随访[94]和国产双价HPV疫苗(大肠杆菌)临床研究[95]均未发现HPV疫苗会对意外妊娠女性的妊娠过程和妊娠结局产生不良影响。四价HPV疫苗的Ⅲ期临床试验中[96]，疫苗组意外妊娠女性未增加自然流产、死产、早产、胎儿生长受限、胎儿畸形等不良妊娠结局。接种九价HPV疫苗后意外怀孕的妊娠结局与接种四价HPV疫苗女性相比也无显著性差异。国产双价HPV疫苗(毕赤酵母)临床试验期间发生200余例的接种疫苗组意外妊娠事件，也未发现对妊娠结局和新生儿健康状况的不良影响。考虑到目前妊娠期接种HPV疫苗的安全性数据尚不充分，不足以明确判断接种疫苗后是否会导致不良妊娠结局，结合现有研究数据以及WHO关于HPV疫苗的立场文件和美国预防接种咨询委员会(Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP)对HPV疫苗的接种建议[88,97]，专家意见是孕妇应避免接种HPV疫苗。如果在HPV接种过程中发现意外怀孕，应停止后续剩余剂次的接种，密切观察不良反应，告知产科医生并定期做好常规产检，暂无证据表明需额外增加产检项目与频次，不推荐采取主动终止妊娠的特别医学措施。计划备孕的女性，宜将HPV疫苗接种计划推迟至妊娠期结束后。
母乳喂养并非HPV疫苗接种禁忌，考虑到许多药物是可经母乳分泌的，动物实验发现哺乳期间HPV抗体可通过乳汁分泌，在疫苗临床试验中未观察HPV疫苗诱导的抗体经母乳喂养对新生儿的影响，加上哺乳期接种疫苗可能因发热等不良反应而影响乳汁分泌，因此，哺乳期妇女需谨慎选择接种HPV疫苗，目前一般不推荐在哺乳期接种疫苗[88,98]。
3.2 特殊人群接种的安全性问题 HPV疫苗接种是宫颈癌防控的重要措施，"谁接种谁获益，早接种早获益"，9~45岁健康女性均是HPV疫苗的适龄人群，青春前期女孩是HPV疫苗接种的重点目标人群[3,7]。考虑到HPV感染还可导致肛门、口咽、阴茎等部位癌症以及生殖器疣等病变，适龄男性也是国内HPV疫苗正在考虑扩大适应证的接种人群。
免疫缺陷人群感染HPV的风险高于普通人群，发生多型别HPV感染、持续HPV感染和进展为相关疾病的风险也更高[99,100]。WHO建议免疫功能不全和(或)HIV感染者可接种HPV疫苗[88]。尽管免疫缺陷人群接种HPV疫苗可能因免疫系统受损会降低对主动免疫的抗体应答，其诱导产生的抗体水平可能更低、持续时间更短，但接种仍能获益，耐受性也是良好的[101,102,103]。但是，重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)患者因同时兼有T细胞和(或)B细胞功能联合缺陷，宜在干细胞移植治疗成功并已停止对移植物抗宿主病治疗1年后再考虑疫苗接种[104]。
HPV疫苗在自身免疫性疾病患者中应用与研究数据较少，暂无证据表明接种HPV疫苗会加重自身免疫性疾病。有研究报道青少年女性系统性红斑狼疮患者和幼年特发性关节炎患者接种HPV疫苗是安全的[105,106]。注射HPV疫苗是否会导致炎症性肠病加重尚不能明确[107]。有报道接种九价HPV疫苗后出现一例眼肌型重症肌无力，但没有直接证据证明两者之间存在因果关系[108]。为提高疫苗接种的安全性和有效性，应注意避免在自身免疫性疾病活动期或使用免疫抑制药物期间接种。自身免疫性疾病患者如果计划使用免疫抑制药物，如免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等，建议在治疗用药与预防接种之间间隔两周以上[109]。总体而言，免疫功能异常人群要结合患者具体情况，个体化评估其HPV疫苗接种的安全性。
美国一项针对HPV疫苗在病情稳定的同种异体移植后女性中的安全性和免疫原性的临床试验，其研究对象为接受免疫抑制治疗(23例，占35.9%)或未接受免疫抑制治疗(21例，占32.8%)的移植后的非妊娠女性，健康女性志愿者(20例，占31.3%)作为对照组，结果表明各组之间的不良事件发生率差异无统计学意义，不良反应主要是注射部位轻度反应，无需治疗，可在数天内消退；接种疫苗后没有检测到移植物抗宿主病的发生[110]。
HPV自然感染诱导的免疫原性过低，难以产生足够的抗体，加上抗体水平会随着时间推移而逐渐下降，常常难以预防相同型别HPV再次感染[111]，因而这类高危人群可能出现再次感染、持续感染、其他型别感染、多型别感染等情况[112]；宫颈病变经过治疗的患者，其HPV再次感染及病变复发风险高，仍然可以通过HPV疫苗获益，此类人群接种HPV疫苗也是安全的[113]。
一项四价HPV疫苗回顾性队列研究发现[114]，38万剂次疫苗的应用过程中有35例疑似出现疫苗过敏，其中25例进行了皮肤点刺试验，最终评估结果认为有3例过敏反应由四价HPV疫苗所引起。对疫苗的活性成分或任何辅料成分发生过严重过敏反应的人群应禁止接种；注射HPV疫苗后有超敏反应症状者，不应再次接种[115]147。
受种者为血小板减少症患者或者任何凝血功能障碍患者以及正在进行抗凝治疗的患者时，肌内注射后发生出血的危险性更大，需由医生综合考虑，谨慎考虑疫苗接种[115]128。若需接种应选择细针，注射后应用力按压注射部位至少两分钟，不得揉搓。
发热患者一般不建议接种疫苗，尤其是急性疾病伴有发热等全身症状时，为避免疫苗不良反应与原有基础疾病症状叠加，建议推迟到身体康复后再接种[115]145。
3.3 与其他疫苗同时接种的安全性问题 研究表明HPV疫苗可以与其他疫苗同时接种。一项meta分析结果显示[116]：双价、四价、九价HPV疫苗与其他疫苗同时接种，HPV疫苗与其他疫苗的免疫原性均未受到影响；双价HPV疫苗与其他疫苗同时接种，其局部和全身不良事件发生率无显著性差异；四价或九价HPV疫苗联合其他疫苗接种后，局部和全身不良事件发生率略有升高。考虑到联合接种能提高疫苗接种的依从性，2022年WHO关于HPV疫苗的立场文件中表示，HPV疫苗可以与其他疫苗同时接种，但需注意更换注射器并另选其他注射部位[88]。
国内暂未进行HPV疫苗和其他疫苗同时接种的相关临床研究，目前国家免疫规划疫苗，包括乙型肝炎疫苗、卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗等，几乎都是在6周岁前完成接种[117]，而HPV疫苗适龄接种人群年龄最早起自9周岁，因此免疫规划疫苗与HPV疫苗的接种年龄段大多数并无重叠。COVID-19流行期间，建议HPV疫苗与新型冠状病毒疫苗接种间隔至少2周[118]，其主要考虑的因素是新型冠状病毒疫苗作为紧急使用或附条件上市的疫苗，从安全性保障出发，建议其与其他疫苗接种均要间隔至少2周，便于出现异常反应时归因并划清补偿责任。接种HPV疫苗后若发生动物咬伤、外伤等特殊情况需立即接种狂犬病疫苗、破伤风疫苗及相关免疫球蛋白，这种情况不需要考虑HPV疫苗接种时间间隔的影响[119]。
目前尚无临床数据支持HPV疫苗可以互换使用。2022年WHO立场文件表示，目前评估三种HPV疫苗互换使用的安全性、免疫原性和有效性的数据有限，这些疫苗的性状与成分不同，应尽可能使用同一种疫苗完成接种程序，但是，如果之前接种的疫苗未知或者不可用，可以按照推荐的程序接种任一疫苗。一项纳入924例12~26岁女性的临床研究表明[120]，九价HPV疫苗在之前接种过四价HPV疫苗的年轻女性中通常具有良好的耐受性，大部分接种部位不良反应为轻度或中度，但接种部位肿胀和红斑的发生率会较高。接种AS04佐剂双价HPV疫苗再使用九价疫苗完成后续接种，研究数据显示均具有可以接受的安全性[121]。
推荐意见：HPV疫苗在妊娠期应避免接种，哺乳期谨慎接种。HPV疫苗与其他疫苗同时接种是安全的。
4 疑似预防接种异常反应的预防与处置
除疫苗质量与生产工艺以外，疫苗流通和预防接种环节也可能影响HPV疫苗预防接种的安全性。根据2017年—2020年中国疾病预防控制信息系统AEFI监测数据，HPV疫苗鲜有疫苗质量事故和接种事故的报道，我国疫苗流通和接种环节的运行安全性总体良好[65,122,123,124]。为加强疫苗管理，保证疫苗的质量与供应，规范预防接种，保障公众健康，《中华人民共和国疫苗管理法》对包括疫苗的研制、注册、生产、批签发、流通、预防接种、异常反应监测和处理、上市后管理、保障措施、监督管理等环节均做出了详细的立法规定，以保障疫苗在各个环节的安全性。目前我国已建立起相对完整有效的疫苗全生命周期质量管理体系，从生产-流通-接种全程实现每支疫苗的信息可追溯。2022年8月23日WHO正式将中国国家疫苗监管体系评定为成熟度三级，仅次于最高级别四级。WHO的此项评级是对中国疫苗生产、进出口和流通整个体系具有良好的质量、安全性和有效性保障的认可。
疫苗接种需在具备执业许可的医疗卫生机构中，由经县级卫生健康主管部门组织的预防接种专业培训并考核合格、取得资质的医疗卫生人员实施，以保障受种者的安全。预防接种各环节均需按照相关预防接种工作规范要求实施，严格落实"三查七对一验证"制度，规范签署知情同意/知情告知书后，方可实施接种。接种完毕后，需要求并安排受种者在现场留观至少30 min，无异常情况后方可离开。如观察到AEFI时应及时、规范地进行处置，并按规定的流程及时上报。
4.1 疑似预防接种异常反应的处置 HPV疫苗相关的AEFI多数发生在接种24 h内，多为自限性的一般反应，一般24~48 h后症状逐渐减轻，通常不需要特殊医疗处理[39,65,70,122,123,124]。局部反应是接种部位的非特异性炎症表现，常见症状包括红肿(直径<2.5 cm)、硬结(直径<2.5 cm)，多伴随疼痛[88]。全身反应常见症状有发热、乏力、肌痛、头痛，以及恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道症状；发热多数表现为≤38.5 ℃的中低热，是疫苗抗原引起机体免疫反应、免疫细胞和局部组织分泌的细胞因子直接作用于体温调节中枢所致。
异常反应可以症状或疾病的形式出现，主要为过敏反应或免疫介导性疾病，具有过敏体质的人更容易发病，往往需要医学处置。除了四价HPV疫苗将超敏反应列为常见不良反应之外，接种HPV疫苗后出现严重过敏反应的情况总体是不多见的，然而一旦发生可危及生命甚至导致死亡，疫苗接种点需常规备有适当的医疗应急处理设施如体温计、听诊器、压舌板、血压计，以及肾上腺素等急救药品和抢救设备，以保证在接种后发生的过敏反应者能够及时得到处置。
HPV疫苗接种后出现异常反应，首先应按照疾病相关救治方案及处理流程进行相应治疗与处理，尤其是严重AEFI如过敏性休克、喉头水肿、晕厥、癔症等[125]，这些突发事件多发生于接种后半小时内，需在预防接种点进行紧急处理，要求医务人员必须具备快速识别判断与紧急救治能力。万一遇到严重过敏反应，要求立即停止注射疫苗，过敏性休克最关键的一线急救措施是在大腿外侧肌注肾上腺素。为有效应对此类较为罕见的严重不良事件，接种单位需制定相关的应急预案包括救治流程和转运流程，定期组织接种单位的相关工作人员进行模拟演练和业务技能培训考核，提高应急反应能力和团队协作能力，保障综合救治水平。
4.2 群体性心因性反应的预防 宫颈癌主要由高危型HPV持续感染所致，随着年龄增长尤其是性生活开始后女性暴露于HPV的风险显著增加，为了加速实现消除宫颈癌战略目标，专家建议在低年龄段人群接种疫苗获益更大[3,7]。为更好落实青春前期女生人群HPV疫苗免费接种项目，基于以学校为中心的特殊安排，部分地区针对初中在校女生设置临时接种点开展HPV疫苗集中接种。相对于预防接种单位的个体性预约接种，在学校设置临时接种点开展集中接种或统一安排大规模人群集中时间到预防接种单位接种，更应注意预防群体性心因性反应事件的发生，因为未成年受种者尤其是青春前期女孩容易受到心理暗示而产生相互影响。虽然群体性心因性反应并不十分常见，但一旦发生却能产生重大社会影响，严重的消极事件会打击受种者信心并极大地影响疫苗接种率[126]，接种单位应制定相应的应急处理预案。
学校开展集中接种HPV疫苗，为预防群体性心因性反应的发生，应由经培训的医务人员进行HPV疫苗相关知识的科普宣教，接种前充分告知学生、监护人和老师关于疫苗接种后可能发生的不良反应及注意事项。在预防接种的全过程中，相关工作人员都应和受种者进行良好的沟通和安慰，合理划分与设置空间，营造轻松私密的接种环境，从环境和心理上尽量减少疫苗接种场景给候种者和受种者造成恐惧和刺激。
心因性反应症状多样化，以自主神经功能紊乱为主，可以同时出现多个系统症状，可表现为头晕、晕厥、癔症等，其中癔症的表现更是多样化，如自主神经紊乱、运动障碍、感觉障碍、视觉障碍、精神障碍等多种临床症状，与躯体性疾病的重要鉴别点在于癔症患者体检多数无明显阳性体征。医务人员需立即对心因性反应进行有效的诊断及鉴别诊断，对患者单独隔离处置，回避人群集体性关注，要注意采取必要措施防止晕厥患者跌倒而导致意外受伤。治疗应以心理暗示和正面疏导为主，仔细观察，处理适度，减少不必要的医疗干预措施[125]。
4.3 疑似预防接种异常反应的上报 医疗机构、接种单位、疾病预防控制机构、药品不良反应监测机构、疫苗生产企业及其执行职务的人员均为AEFI的责任报告单位和报告人。发现AEFI后，应按照《全国疑似预防接种异常反应监测方案》要求，在规定时间内将相关信息完整地向受种者所在地县级卫生健康主管部门、药品监督管理部门和县级疾控机构进行报告，并逐级向上级报告；如出现怀疑与预防接种相关的死亡等严重AEFI和群体性AEFI，还应同时按照《突发公共卫生事件应急条例》的有关规定进行及时报告。疾病预防控制机构对AEFI发生情况需开展个案调查核实，按照有关规定要求，及时收集受种者的基本信息、临床资料和预防接种的详细资料等，便于调查诊断专家组对AEFI进行调查、诊断与分析。
推荐意见：疑似预防接种异常反应主要是一般反应，需紧急处理的异常反应并不多见，但接种单位必须做好应急处理预案，保障受种者安全。
5 总结与展望
任何疫苗接种都有可能发生疑似预防接种异常反应，HPV疫苗同样也不例外。接种HPV疫苗是宫颈癌防控的有效措施，HPV疫苗在全球百余个国家和地区应用已有十余年，现有资料未提示有超预期的安全性问题，我国HPV疫苗的AEFI监测数据显示，无论局部或全身AEFI主要是轻症且多为自限性的，大多数不需特殊处理。根据现有的HPV疫苗临床试验数据和国内外收集的不良反应监测报告数据，专家们经过分析和评估，一致认为：HPV疫苗的总体安全性良好。
虽然HPV疫苗总体安全性良好，专家们认为在HPV疫苗生产、流通和接种过程中，相关从业人员需严格遵守各个环节的操作规程，掌握疫苗接种注意事项，尽可能将风险降至最低，不断提高HPV疫苗的接种安全。对于发生的AEFI，应正确妥善处理、按要求及时上报，并按流程进行调查诊断，科学析因。期望相关领域专家、学者加强交流合作，对准备开展的HPV疫苗上市前临床试验能够科学严谨地设计临床研究方案，尤其是安全性方面需要制定相对一致并具有可比性的观察指标与评价标准，客观公正评价临床数据，药品上市许可持有人等单位利用大数据平台认真开展真实世界研究，相关部门引导开展相关领域的基础研究，对临床试验或不良反应监测发现的罕见不良事件组织协调多学科会诊讨论分析，从生物学机制多角度深入探究HPV疫苗可能存在的问题，以进一步提高疫苗安全性。
执笔专家：李小毛，许成芳，邱素苈，万璟，邓柳枝，叶青剑(中山大学附属第三医院)
通信作者：李小毛(中山大学附属第三医院)
讨论与制定共识的专家(按姓氏笔画排序)：丁杰(中山大学附属第三医院)，丁峥嵘(云南省疾病预防控制中心)，万璟(中山大学附属第三医院)，王三锋(广东省妇幼保健院)，王小云(广东省中医院)，王小韵(浙江大学医学院附属第二医院)，王沂峰(南方医科大学珠江医院)，王青(重庆市疾病预防控制中心)，王鸣(广州市预防医学会)，王泽华(华中科技大学同济医学院附属协和医院)，王晓黎(海南省妇女儿童医学中心)，王焕(中山大学附属第三医院)，王新宇(浙江大学医学院附属第一医院)，王薇(广州医科大学附属第一医院)，王薇(成都市妇女儿童中心医院/电子科技大学医学院附属妇女儿童医院)，方明礼(湖南省疾病预防控制中心)，方莉(中山大学附属第三医院)，尹如铁(四川大学华西第二医院)，邓柳枝(中山大学附属第三医院)，石琨(广州市妇女儿童医疗中心)，叶青剑(中山大学附属第三医院)，史文静(广州医科大学附属第二医院)，生秀杰(广州医科大学附属第三医院)，白云骅(北京市朝阳区疾病预防控制中心)，冯亚玲(无锡市妇幼保健院)，冯佩英(中山大学附属第三医院)，边巴卓玛(西藏自治区拉萨市人民医院)，吕卫国(浙江大学医学院附属妇产科医院)，刘开江(上海交通大学医学院附属仁济医院)，刘木彪(珠海市人民医院)，刘冬(中山大学附属第三医院)，刘国成(广东省妇幼保健院)，刘晓强(云南省疾病预防控制中心)，刘继红(中山大学肿瘤防治中心)，刘穗玲(中山大学附属第三医院)，池余刚(重庆市妇幼保健院)，许成芳(中山大学附属第三医院)，许建雄(广州市疾病预防控制中心)，许晓君(广东省疾病预防控制中心)，孙立梅(广东省疾病预防控制中心)，孙宝志(佛山市疾病预防控制中心)，李力(广西医科大学附属肿瘤医院)，李小毛(中山大学附属第三医院)，李长忠(北京大学深圳医院)，李从铸(汕头大学医学院附属肿瘤医院)，李东林(遵义医科大学附属医院)，李田(中山大学附属第七医院)，李昀徽(中山大学附属第三医院)，李佩玲(哈尔滨医科大学附属第二医院)，李依芬(中山大学附属第三医院)，李笑天(深圳市妇幼保健院)，杨守华(深圳大学附属华南医院)，杨宏英(云南省肿瘤医院)，杨钦泰(中山大学附属第三医院)，杨晓辉(中山大学附属第三医院)，杨清(中国医科大学附属盛京医院)，杨越波(中山大学附属第三医院)，杨筱凤(西安交通大学第一附属医院)，肖兰(安徽省立医院)，肖国宏(广州医科大学附属第二医院)，吴令英(中国医学科学院肿瘤医院)，吴承刚(广东省疾病预防控制中心)，吴素慧(山西白求恩医院)，吴绪峰(湖北省妇幼保健院)，邱伟(中山大学附属第三医院)，邱素苈(中山大学附属第三医院)，何善阳(广东省人民医院)，况燕(广西医科大学第一附属医院)，汪宏波(华中科技大学同济医学院附属协和医院)，沈谷群(新疆医科大学附属肿瘤医院)，张冉(湖南师范大学医学院)，张延炀(河南省疾病预防控制中心)，张宇(中山大学附属第三医院)，张丽(山东省疾病预防控制中心)，张国楠(四川省肿瘤医院/电子科技大学附属肿瘤医院)，张春焕(广州市疾病预防控制中心)，陈飞(国家妇产疾病临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院/北京协和医院)，陈壮桂(中山大学附属第三医院)，陈田木(厦门大学公共卫生学院)，林仲秋(中山大学孙逸仙纪念医院)，林安(福建省肿瘤医院)，林志新(广西壮族自治区妇幼保健院)，易丹妮(广州市妇女儿童医疗中心)，罗颂平(广州中医药大学第一附属医院)，郄明蓉(四川大学华西第二医院)，周苍海(长沙市疾病预防控制中心)，周应芳(北京大学第一医院)，周彦杰(湖南省肿瘤医院)，周琦(重庆大学附属肿瘤医院)，郑慧贞(广东省疾病预防控制中心)，赵卫东(安徽省立医院)，赵昀(北京大学人民医院)，赵健(北京大学第一医院)，赵淑萍(青岛大学附属妇女儿童医院)，胡丹丹(广州市妇女儿童医疗中心)，胡伟军(陕西省疾病预防控制中心)，胡海燕(深圳市妇幼保健院)，段华(首都医科大学附属北京妇产医院)，姚书忠(中山大学附属第一医院)，姚婷婷(中山大学孙逸仙纪念医院)，热依汗姑丽·托乎提(新疆维吾尔自治区喀什地区第二人民医院)，莫兆军(广西壮族自治区疾病预防控制中心)，夏建红(广东省妇幼保健院)，徐丛剑(复旦大学附属妇产科医院)，徐爱强(山东省疾病预防控制中心)，高立冬(湖南省疾病预防控制中心)，郭世成(江西省疾病预防控制中心)，郭瑞霞(郑州大学第一附属医院)，唐欣然(中山大学附属第三医院)，唐虹(广东省中医院)，娘毛才(青海省藏医院)，黄芳(深圳市疾病预防控制中心)，黄神姣(广州市妇女儿童医疗中心)，崔满华(吉林大学白求恩第二医院)，康山(河北省肿瘤医院)，梁志清(陆军军医大学第一附属医院)，梁晓峰(暨南大学基础医学与公共卫生学院)，梁常艳(中山大学附属第三医院)，隋龙(复旦大学附属妇产科医院)，蒋学风(暨南大学附属第一医院)，蒋慧云(中山大学附属第三医院)，韩丽萍(郑州大学第一附属医院)，谢彤(江西省妇幼保健院)，赖志胜(广州市越秀区疾病预防控制中心)，谭章敏(中山大学附属第三医院)，薛敏(中南大学湘雅三医院)，魏莉(空军军医大学第一附属医院)
学术秘书：蒋慧云，唐欣然，杨晓辉，李依芬，李昀徽，刘冬，谭章敏(中山大学附属第三医院)
审阅专家(按姓氏笔画排序)：王临虹(中国疾病预防控制中心)，孔北华(山东大学齐鲁医院)，乔杰(北京大学)，狄文(上海交通大学医学院附属仁济医院)，张永慧(广东省疾病预防控制中心)，郎景和(北京协和医院)，曹泽毅(中华医学会)，魏丽惠(北京大学人民医院)
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
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撰写| 中国医师杂志
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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