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GPR、APPRI和FIB-4均可作为早期识别HCC发生风险的独立预测因子，其中FIB-4具有更强的预测能力。
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，占所有肝癌病例的约90%[1]。早期HCC的治疗效果相对较好，治愈率较高。然而，由于早期HCC通常无显著症状表现，导致大多数患者在疾病晚期才得以确诊[2]。根据2022年癌症统计数据，HCC患者的五年相对生存率仅为20%[3]。研究表明，HCC诊断效率的低下仍然是其高死亡率的主要原因[4]。现有诊断技术，如超声检查和甲胎蛋白检测，存在敏感性不足以及成本高昂的问题[5]。因此，迫切需要开发一种成本低廉、效果显著且非侵入性的生物标志物，以用于HCC的诊断。
一项研究旨在分析血清γ-谷氨酰转肽酶与血小板比值（GPR）、碱性磷酸酶与血小板比值（APPRI）、基于四个因素的纤维化指数（FIB-4）与HCC发生风险的相关性，并确定预测HCC发生风险的最佳临界值。基于一项前瞻性队列研究，纳入了44215名基线无肿瘤的参与者（2011-2013年），结果显示，GPR、APPRI和FIB-4均可作为早期识别HCC发生风险的独立预测因子，其中FIB-4具有更强的预测能力[6]。医学界深入解读该研究内容，以供参考。
材料与方法
本研究利用了金昌队列研究的数据，这是一项在中国进行的大规模前瞻性队列研究。基线调查在2011年至2013年期间完成，涉及48001名参与者，包括流行病学调查、体格检查、生理和生化数据收集以及生物样本采集。从2014年至2020年，每两年进行一次随访，共有47347名参与者至少参与了一次。44647名随访参与者的身份与员工编号和健康保险数据完全匹配。为避免基线肿瘤患者的偏倚，排除了432名基线时已确诊的肿瘤患者。最终，44215名基线无肿瘤的个体被纳入分析。
收集流行病学调查数据、体格检查情况、实验室检测结果和生物样本。在随访期间，通过面对面问卷调查收集了新发HCC的非致死和致死病例。最终在第三阶段随访期间（2014-2020年），共收集到153名新发HCC病例。
研究结果
基线特征
表1显示了金昌队列人群按性别划分的基线人口统计学特征。共计44215名基线无肿瘤的参与者至少完成了一次三阶段随访，其中包括27033名男性和17182名女性，平均年龄分别为47.15±14.65岁和47.12± 12.69岁。在大多数基线特征中，男性与女性之间存在显著差异。
表1. 金昌队列人群的基线特征
GPR、APPRI和FIB-4对HCC风险的影响
表2展示了根据GPR、APPRI和FIB-4的四分位分布分层后，HCC的发病率及调整后的风险比（HR）。在三阶段随访期间，经过平均6.07年的随访，共有153名参与者患上了HCC。调整混杂因素后，随着GPR、APPRI和FIB-4水平的增加，HCC的风险逐渐升高。
表2. GPR、APPRI和FIB-4与HCC发生率的风险比
与GPR最低四分位相比，GPR的第三、四分位和最高四分位的多变量调整HR分别为2.07（95%CI 1.05-4.10）和4.04（95%CI 2.09-7.80）。APPRI最高四分位的HCC风险是最低四分位的2.59倍（95%CI 1.45-4.61）。以FIB-4最低四分位为参考，第三和第四四分位的调整HR及95% CI分别为5.01（95% CI 1.93-13.00）和18.58（95%CI 7.55-45.72）。
GPR、APPRI和FIB-4对HCC风险的预测
表3显示了GPR、APPRI和FIB-4在最高Youden指数下的灵敏度、特异性及最佳临界值。在总人群中，GPR、APPRI和FIB-4的最佳临界值分别为0.208、0.629和1.942。在男性人群中，这三个指标的最佳临界值分别为0.208、0.662和2.461，均高于女性人群（GPR：0.089，APPRI：0.325，FIB-4：2.094）。
表3. GPR、APPRI 和 FIB-4预测HCC发生风险的性能测试
图1显示了GPR、APPRI和FIB-4在男性、女性及总人群中检测HCC的受试者工作特征曲线（ROC）。GPR、APPRI和FIB-4均可作为HCC风险的独立预测因子（P<0.05）。在总人群中，GPR、APPRI和FIB-4的曲线下面积（AUC）分别为0.70（95%CI 0.69-0.70）、0.68（95%CI 0.68-0.69）和0.81（95%CI 0.80-0.81）。此外，对三个指标的联合预测能力进行比较，结果显示，无论FIB-4与哪个指标联合，都表现出对HCC风险的相似预测能力。性别分层的结果也显示了类似趋势（表3）。
图1. GPR、APPRI和FIB-4在男性、女性及总人群中检测HCC的ROC
GPR、APPRI和FIB-4最佳临界值对HCC发生风险的影响
基于GPR、APPRI和FIB-4的最佳临界值，进一步分析其与HCC发生风险的相关性。结果显示，当GPR、APPRI和FIB-4水平较高时，HCC的发生风险也随之增加。在单变量和多变量调整的Cox比例风险模型中，GPR在男性和女性中与HCC发生风险都呈现正相关，HR为2.69-5.62。APPRI在男性和总人群中与HCC发生风险呈正相关，HR分别是3.60和2.95，但在女性中并不显著。FIB-4在总人群和男女分层分析中都与HCC发生风险呈正相关（表4）。
表4. GPR、APPRI和FIB-4的最佳临界值与HCC发生率的风险比
总之，本研究表明，GPR、APPRI和FIB-4水平的升高与HCC发生风险的增加密切相关，这些指标可作为HCC发生风险的独立预测因子。其中，FIB-4显示出最强的预测能力，而GPR和APPRI则作为补充性预测指标，为早期识别HCC发生风险提供了一种简便、经济且高效的策略。
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参考文献：
[1]Lee T, Rawding PA, Bu J, et al. Machine-Learning-Based Clinical Biomarker Using Cell-Free DNA for Hepatocellular Carcinoma (HCC). Cancers (Basel). 2022 Apr 20;14(9):2061.
[2]Zhang Z, Li J, He T, et al. The competitive endogenous RNA regulatory network reveals potential prognostic biomarkers for overall survival in hepatocellular carcinoma. Cancer Sci. 2019 Sep;110(9):2905-2923.
[3]Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33.
[4]Singal AG, Lampertico P, Nahon P. Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends. J Hepatol. 2020 Feb;72(2):250-261.
[5]Wang X, Zhang A, Sun H. Power of metabolomics in diagnosis and biomarker discovery of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2013 May;57(5):2072-7.
[6]Zhang L, Li S, Zhang D, et al. Value of GPR, APPRI and FIB-4 in the early diagnosis of hepatocellular carcinoma: a prospective cohort study. Jpn J Clin Oncol. 2024 Feb 7;54(2):129-136.
审批编号：CN-150408 有效期至：2025-12-18
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