作者 | 费斌杰 北京市青联委员 熵简科技CEO
书接上文。
今天继续为大家解读2024年诺贝尔化学奖得主David Baker最新的题为《De Novo Protein Design》的精彩演讲。
在上篇中，David Baker介绍了AI辅助蛋白质合成的技术原理，以及蛋白质合成在医药领域的应用场景，包括治疗癌症、自体免疫疾病、流行病、神经退行性疾病等。
诺奖得主David Baker最新分享（上篇） 费斌杰，公众号：Alpha Engineer
在下篇中，我们将继续探讨AI辅助蛋白质合成在电子科技、可持续发展等领域的具体应用场景。
（1）蛋白质 × 电子科技：分子嗅觉
我们是否能够制造出一个能够感知任意分子种类的传感器？
在大自然中存在着通道蛋白（Channel Protein）和成孔蛋白（Pore-forming Protein），人们已经将其用于传感和测序。但这些蛋白质的传感性能较差，因为它们并不是专门进化来进行传感和测序用的。
于是科学家使用神经网络从零开始训练出了专门用于传感的成孔蛋白。如下图所示，我们可以设计出不同孔径的通道蛋白。
孔越大，能够通过的离子就越多，我们就能测量出更大的电流。
更进一步，我们可以将其转变为传感器，构建分子鼻子（Molecular Nose）。
首先我们设计出能够与目标分子有效结合的蛋白质，然后将其放置于通道蛋白顶端。随后我们将这两种蛋白组合起来放进薄膜中测量电流。
但它接触到目标分子时，通道会直接关闭，检测到电流完全中断。由于我们能够非常敏锐的测量电流信号，有了这种全新的蛋白质之后，我们可以生产出分子鼻子，识别任意分子，直接告诉你空气或者溶液中包含哪些分子。
接下来，我们可以将分子嗅觉的能力集成到手机等电子设备中来。
在之前的分子鼻子中，我们是直接将其插入到疏水脂质层中的，但是要想把这项技术集成到电子设备中，就需要将这种成孔蛋白集成在硅氮化合物芯片上。
这就需要我们设计出一种全新的成孔蛋白。毕竟在大自然中，蛋白质从未有机会和硅氮化合物发生相互作用并插入其中。
上面右图所示的是科学家设计的几种新成孔蛋白的电镜结构。经过实验，这些蛋白能够有效地与硅氮化合物芯片结合，并获得稳定通道电流。
（2）蛋白质 × 电子科技：DNA测序
我们的基因组中包含大量DNA，在治疗遗传性疾病时，我们希望针对特定的DNA片段进行编辑。
为此，科学家一直在设计一种能够与DNA碱基稳定结合并且具备高度序列特异性的蛋白质。
如下图所示，这种蛋白质对DNA序列高度敏感，针对不同的DNA序列，蛋白质的结合强度会发生显著变化。右图中颜色越红表示蛋白质结合能力越弱。
因此这种蛋白质能够准确的读取DNA序列，这给基因损伤的修复打开了一扇窗。
（3）蛋白质 × 电子科技：药物递送
纳米颗粒在药物递送方面非常有用，当你想把药物递送到身体中的指定位置时，容器的大小非常关键。
这是一个有趣的几何问题，正十二面体是最大的完全规则多面体。为了将其体积做得更大，可以在五边形之间插入六边形，就像足球一样。
由于五边形和六边形内部夹角不同，因此需要特殊蛋白参与合成。下图右侧是电镜下的实验数据，通过这种方式合成的纳米粒子体积相比完全对称性的粒子要大得多。
这样一来，医生就可以将更大剂量的药物准确递送到人体内的具体器官，加强治疗效果，并且降低并发症的可能。
（4）蛋白质 × 电子科技：分子开关
基于全新的蛋白质设计，我们可以构造分子开关，搭建分子级别的动态电路。
为了实现开关效果，科学家设计出了一种具备两种构象的蛋白质。在没有任何作用物的时候，它们折叠成一种状态，当添加作用物时，它们会立刻折叠成另一种状态。
如下图左侧所示，我们可以将这种蛋白质组装在一起，形成“三角形”的形态，当添加作用物时，它们会转变为“正方形”，这样在电子显微镜中就更容易观察了。
下图右侧是实现结果，分子开关非常灵敏，属于典型的变构控制（Allosteric Control）。
分子开关在癌症治疗中有着巨大的用武之地。我们希望激活免疫系统来杀死癌细胞，但是过度激发的免疫系统也是一个问题，所以我们需要在合适的时机关闭它。
首先我们设计一个蛋白，它能够结合两个免疫受体，从而激活免疫系统。然后我们在其中加入一个结合位点，当作用物出现时，它会折叠成另一种状态，从而将系统关闭。
这对细胞信号传递（Cell Signaling）产生了深远的影响。当我们给予药物时，蛋白质使两种受体结合，得到信号的激活；当效应因子加入后，我们可以非常快速的关闭它，这是免疫学的重大突破。
（5）蛋白质 × 可持续发展：酶的合成
酶是大自然中存在的一种非常有趣的蛋白，它们往往具有大而复杂的结构，能对各种化学反应产生催化作用。如果你放大它们的活性位点，那里有几个关键氨基酸介导了化学反应。
有了AI能力的支持，现在我们可以从头设计催化剂。
首先，我们指定活性点位的几何形状、侧链的组成、以及希望发生作用的小分子。然后通过RF Diffusion模型在该活性点位周围构建蛋白质。
有了这项能力后，科学家可以不断调整活性点位以及它们的几何形状并观察它们对催化能力的影响。
基于这些实验，科学家合成出了各种各样的酶，有的酶只进行单轮反应就停止；有的酶则相当活跃，可以进一步通过X射线来研究它们的晶体结构。
下图所示的是X光晶体学检测出的结果，以及AI设计出的催化剂结构，二者几乎完全重合，证明了AI模型预测的准确性。
更进一步，我们现在可以使用金属离子来进行催化了，尤其用来进行断键反应。断键反应在诸如塑料降解等领域有着重要的应用价值。
（6）蛋白质 × 可持续发展：太阳能采集
蛋白质未来还能在太阳能采集中大放异彩。
光合作用的原理十分复杂，涉及非常大的蛋白质，但其反应核心是由两个叶绿素分子构成的。
我们可以设计一个全新的蛋白质，它恰好能够和反应中心的两个叶绿素分子结合，然后将此作为基础单元，进一步集成为立方体结构。这样一来，我们就可以构建完全人工的光合作用系统了。
由于这是纯人工设计的，科学家还能够调整系统吸收光谱的范围，从而覆盖自然光合作用中没能有效利用到的波长，大幅提高太阳能的采集效率。
（7）蛋白质 × 可持续发展：矿化成核
在大自然中存在着骨头、贝壳、牙齿等物质，其中的蛋白质介导了碳酸钙和磷酸钙的矿化。
科学家设计了一种全新的蛋白质，来驱动无机化合物的成核和矿化。在下图的实验是一种用来驱动氧化锌生长的蛋白质。
氧化锌是一种半导体，如果我们能够设计出一种能够介导半导体生长的蛋白质，这将会引发一系列材料学创新。目前这方面的研究也取得了阶段性的进展。
（8）结语：用AI探索生命科学的边界
David Baker预测，在接下来的5-10年内我们将会看到越来越多的新蛋白质种类在AI模型的帮助下诞生，解决包括癌症、自免疾病、阿兹海默病在内的医学难题，同时在生物电子、可持续发展等领域大展拳脚。
正如Nvidia CEO黄仁勋所言，下一个十年，生命科学的发展将进入快车道。期待人类在AI的加持下不断探索生命科学的边界，为世界带来福祉。
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（文毕）
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