基石药业：靶向PD-1/VEGFA/CTLA-4三抗在澳大利亚递交临床申请|免疫|单抗|基石药业|抗体|澳大利亚|特异性|细胞

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2024年12月23日——基石药业宣布，公司用于治疗多种实体瘤的管线2.0重磅产品CS2009（PD-1/VEGFA/CTLA-4三特异性抗体）已在澳大利亚递交临床试验申请。该项临床试验已于Clinicaltrials.gov网站登记（登记号：NCT06741644）并公示，预计于2025年启动，计划入组人数230例。

基石药业首席执行官、研发总裁及执行董事杨建新博士表示：“很高兴看到CS2009如期递交I期临床试验申请，这是基石药业管线2.0又一重大里程碑进展。CS2009是我们2022年即立项，从分子设计开始自主研发的一款新型三特异性抗体，拥有充分的临床前数据支撑，有望替代现有PD-1(L1)疗法。通过各部门之间密切配合和努力，CS2009非常顺利地迈入了临床开发阶段，近期我们将在澳洲启动其首次人体研究，期待早日看到CS2009能让癌症患者、尤其对于PD-(L)1疗法响应不佳的PD-L1低表达或PD-L1阴性的群体获益。”

关于CS2009

CS2009是一款靶向PD-1、VEGFA及CTLA-4的三特异性分子，作为靶向大瘤种的三特异性抗体，具备同类首创/同类最优潜力。CS2009具备差异化的分子设计，结合了3个经临床验证的靶点，能够重新启动接近耗竭状态的肿瘤浸润T细胞，并具备与原抗VEGFA抗体相当的VEGFA中和能力。其疾病覆盖范围广泛，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、宫颈癌、肝细胞癌、胃癌等。

2024年11月，基石药业在第39届癌症免疫治疗学会（SITC年会）年会上公布了CS2009的临床前数据。研究显示：

CS2009拥有平衡的抗PD-1和抗CTLA-4亲和力，可以同时结合PD-1、CTLA-4及VEGFA三个靶点。

能优先结合PD-1和CTLA-4双阳性的肿瘤浸润T细胞，而不会阻碍CTLA-4在外周T细胞的作用，降低毒性。

可以诱导双阳性T细胞膜表面快速内化PD-1和CTLA-4，从而减少了这两种免疫抑制型分子在细胞表面的数量。

在小鼠体内研究中，CS2009显示出强大的抗VEGFA功能，作为血管生成抑制剂的效力与贝伐珠单抗和AK112（生物仿制药）相当。

在免疫功能完全的小鼠体内抑瘤实验中，CS2009展示出优于潜在竞品（包括PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGFA双抗以及抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法）的抗肿瘤活性。

在小鼠和食蟹猴中，CS2009的PK特征与大多数单抗类药物相似。

关于三抗药物

在近年来的研究中，针对肿瘤的免疫疗法一直是最炙手可热的话题之一。三特异性抗体作为一种经过改造，能够同时识别三个靶点的单克隆抗体，是一类很有前途的抗肿瘤药物，能够更准确、更有效地根除肿瘤细胞。三抗不仅能像双抗一样，与靶细胞相关抗原和激活功能细胞的受体相结合，还能够与功能细胞表面的另一个靶点相结合，从而进一步激活细胞，延长其抗癌活性，增强抗肿瘤能力。

通常，三抗使用可变结构域基因创建，有三个抗原结合位点。不同于双抗只能在免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断；三抗具有更广阔的应用空间，可以达到同时桥接并激活免疫细胞，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用；其中，同时桥接与激活免疫细胞这种机制与人体免疫系统息息相关，对靶细胞有着很强的杀伤作用。

T细胞的活化依赖两个信号，包括第一信号和第二信号。三抗通过一个结合位点与肿瘤靶抗原结合后，另一条结合臂上的第二个结合位点可与T细胞上的TCR特异性结合，从而激活第一信号通路，将T细胞引导至靶细胞附近，达到聚集/定位免疫细胞的作用，而结合臂上的第三个结合位点则可以激活第二信号通路，进一步引起免疫细胞的激活。

迄今为止，还没有三抗获得上市批准，据预测，到2028年，全球三特异性抗体的市场将超过20亿美元。

据不完全统计，目前在研的三抗药物约百余种，MNC中诺华、默沙东、赛诺菲、辉瑞BMS、艾伯维、强生等均通过自研或者合作交易的方式布局多款产品；国内企业除基石药业外，普米斯、亿腾嘉和、沐恩/博锐、信达等亦在该领域进行了布局。

关于基石药业

基石药业成立于2015年底，是一家专注于抗肿瘤药物研发的创新驱动型生物医药企业。截至目前，公司已成功上市4款创新药、获批18项新药上市申请（NDA）以及9项适应症；当前研发管线均衡配置了潜在同类首创或同类最佳的ADC、多特异性抗体、以及免疫疗法和精准治疗药物在内的16款候选药物。

2024年8月，基石药业公布2024年中期业绩，2024年上半年收入达 2.5亿元，归母净利润达1570 万元，现金储备达8.1亿元。

放眼2024 年下半年及2025 年，公司催化较多；其中，舒格利单抗在欧洲和英国一线治疗Ⅳ期NSCLC 的MAA正式批准，预计将在包括西欧在内的多个其他国家和地区建立商业化合作。CS5001 在国际学术会议上披露临床安全性及疗效数据，于2024 年启动具有注册潜力的Ⅰb 期试验；其中多款创新品种，如CS2009（PD-1、CTLA-4和VEGFA三抗）、CS5006（ITGB4 ADC）、CS5005（SSTR2 ADC）、CS5007（EGFR/HER3 ADC）、CS2011/CS5007等均有望于2024年或2025年提交IND申请。