本文来源：纳米人、科研大匠
倍半萜是指分子中含15个碳原子的萜类化合物,是含有三个异戊二烯单元。其中，吡咯烷倍半萜是一类具有重要生物活性的天然化合物，因其在药物开发中的潜力而成为了研究热点。然而，合成复杂天然产物如吡咯烷倍半萜时，合成路线的选择和优化往往面临诸多挑战。传统的合成方法依赖经验丰富的化学家通过试错法来识别可行的合成中间体，但随着分子复杂性的增加，预测性显著降低，尤其是在面对具有高度结构复杂性的目标分子时，这种方法既费时又费力。
为了解决这一问题，Scripps研究所Ryan A. Shenvi研究员以及李春雨携手在Nature期刊上发表了题为“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”的最新论文。文章提出了通过计算辅助合成规划（CASP）和虚拟筛选技术来辅助设计合成路线。具体来说，研究人员构建了一个虚拟库，包含难以获得的晚期中间体类似物，并通过反应性筛选优化合成路线。通过这种方法，避免了传统方法中的繁琐试错过程，快速识别出有效的合成途径。
值得注意的是，文章第一作者为中国学者李春雨，在论文加上了中文署名，李春雨，美国斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi课题组研究生，本科毕业于中国科学技术大学。
图源：Nature
此外，研究中还引入了轻量化的反应物参数化方法，以替代昂贵的DFT过渡态计算，从而提高了计算的可扩展性和效率。该方法有效地指导了二十五种天然存在的吡啶恶烷的合成，为天然产物的高效合成提供了新的思路和方法。
实验首次构建虚拟库来优化复杂分子的合成路径，通过虚拟筛选中间体类似物的可行反应性，提出了新的合成路线。研究者构建了一个虚拟库，包含难以获得的晚期中间体，并通过反应性筛选来优化合成路线，避免了传统合成中的繁琐试错实验。
实验通过计算密集的DFT过渡态分析替代传统实验，实现了更高效的预测。通过计算反应物的参数，代替了昂贵且时间消耗大的DFT过渡态计算，达到了在较大规模上快速进行反应预测的效果。这一方法不仅提高了计算效率，还为反应机制提供了重要的理论支持。
实验结果表明，基于模式识别算法的CASP方法能显著简化复杂目标的合成规划。该方法通过利用CASP预测算法和反应性筛选，成功解决了传统合成中遇到的挑战，尤其在化学类型复杂的天然产物和药物合成中具有广泛应用潜力。
实验通过虚拟筛选优化了吡啶恶烷合成路线，并成功合成了多个天然产物。通过重新规划合成路线，研究者有效地合成了二十五种天然吡啶恶烷，并证实了该方法的高效性和可扩展性。
图 1. 观察和研究设计
图 2. 综合条目和虚拟库
图 3. 使用计算出的中间体合成三种吡啶恶烷
图 4. 参数化和预测
图 5. 虚拟库选择辅助的化学空间导航
复杂分子合成不仅依赖于经验丰富的化学家进行反复试验和错误，还可以通过计算辅助合成规划（CASP）和虚拟筛选方法来加速这一过程。尤其是在面对合成中间体复杂性和反应性不确定性的情况下，CASP通过构建精确的虚拟库并结合多元回归模型，能够有效筛选出潜在的合成路径，从而显著提高合成效率。与传统方法相比，CASP通过减少依赖大量实验数据的需求，利用少量实验数据（如5个实验数据点）即可进行可靠的过渡态分析，这大大缩短了反应路线设计的时间。此外，虚拟筛选能够在分子空间中快速导航，识别最具潜力的反应路径，突破了传统合成中面临的“从一到多”的问题，为高复杂度分子的合成提供了新的解决思路。通过这些方法的结合，研究人员能够更精确地预测反应结果，优化合成路线，并扩展到更大的合成目标，尤其是天然产物和药物的合成，具有广泛的应用前景。
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