前言
肿瘤复发转移是影响肝细胞癌（HCC）患者术后长期生存的重要原因之一1,2。对于HCC术后复发转移的患者，如何选择有效的治疗方案，从而改善患者生存期及生活质量，一直是临床关注的焦点。本期分享的这则HCC术后复发伴腹腔淋巴结转移、肺转移患者，一线采用特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗后，6周期实现部分缓解（PR），此后持续维持PR。截至末次随访，患者生存超过3年。本期病例由四川省肿瘤医院张音洁医师提供，四川省肿瘤医院金永东教授进行点评。
专家简介
金永东 教授
电子科技大学附属肿瘤医院.四川省肿瘤医院
腹部肿瘤内科 主任
博士 主任医师/研究员 研究生导师 门诊一级专家
加拿大麦吉尔大学（ McGill University ）访问学者
四川省学术技术带头人后备人选
四川省卫健委学术技术带头人后备人选
CSCO结直肠癌专委会委员
CACA靶向治疗专委会委员、肝病专委会委员
四川省抗癌协会理事
四川省抗癌协会肿瘤支持及全程管理专委会(CSMC)主委
四川省医学会科普专委会副主委
四川省国际医学交流促进会消化肿瘤专委会副主委
四川省抗癌协会、四川省医师协会大肠癌专委会常委
四川省健康管理协会中西医结合肿瘤防治专委会荣誉主委
承担科技部“十三五”国家重点研发计划子课题1项，发表SCI及国家级学术论文多篇，主编学术专著1部，副主编2部。
张音洁 医师
四川省肿瘤医院腹部肿瘤内科 主治医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专业委员会委员
四川省抗癌协会肿瘤支持及全程管理专委会秘书
四川省国际医学交流促进会消化道肿瘤专业委员会委员
四川省国际医学交流促进会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会委员
四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专委会青年委员会委员
四川省女医师协会肿瘤委员会委员
病例简介
患者：男性，67岁
主诉：肝癌术后2年，复发半月余。
现病史：
2019年6月21日，因“发现肝脏占位1周余”于外院住院。
2019年6月27日，行穿刺活检疑为HCC。
2019年7月3日，行腹腔镜下左半肝切除术+肝静脉修补术+膈肌修补术+肠粘连松解术。术中见：右半肝呈红褐色，质地软，表面未见占位，左半肝可见一约5*6cm大小包块，质地脆，边界清。术后病理示*：肿瘤细胞AFP（±），Herpa（+），β-cantenin（+），CD10（-），CD34（-），CK19（-），CK7（-），Ki-67（+，约10-20%），符合“肝细胞癌”。首次诊断为中国原发性肝癌临床分期（CNLC）Ib期，巴塞罗那分期（BCLC）A期。
图1. 术后病理结果
*AFP：甲胎蛋白；Herpa：内质网蛋白相关抗原；β-cantenin：β连环蛋白；CD：簇分化抗原；CK：细胞角蛋白；Ki-67：增殖细胞核抗原
2021年8月24日，复查CT示：双肺多个大小不一结节，较前增大、增多，结合病史多数考虑转移。为进一步治疗遂2021年8月26日于我院就诊。
既往史：2019年诊断为乙肝，乙肝抗病毒治疗（恩替卡韦分散片0.5mg，每日1次口服）。否认疟疾史、结核史，否认高血压史、冠心病史，否认糖尿病史、脑血管病史、精神病史，否认手术史、外伤史、输血史，否认过敏史，预防接种史不详。
个人史：生于四川省，久居本地，无疫水，疫源接触史。否认冶游史。无性病。否认嗜酒史、吸烟史。
家族史：否认家族性遗传病史。
基线检查
入院查体：全身浅表淋巴结无肿大，心肺查体无明显异常，腹软，腹部可见陈旧性手术瘢痕，腹部包块未触及，腹部无压痛反跳痛，肝脏肋下未及，胆囊未触及，脾脏未触及，肠鸣音正常，4次/分。肝功能分级：Child-Pugh A级（5分）；美国东部肿瘤协作组-体能状况（ECOG-PS）评分为0分。
实验室检查：
血常规、血生化、凝血功能检查：未见明显异常。
病毒学检查：
乙肝表面抗原定量：＞200IU/mL↑，
乙肝表面抗体定量：5.42mIU/ml，
乙肝e抗原定量：5.86IU/mL↑，
乙肝e抗体定量：＜0.01IU/mL，
乙肝核心抗体定量：＞80PEIU/ml↑，
丙型肝炎病毒抗体：0.04S/CO，
人免疫缺陷病毒抗原/抗体测定：阴性
乙肝病毒DNA实时荧光检测：<5.0E+002IU/ml。
肿瘤标志物：AFP：218.50ng/ml↑
影像学检查：
2021年8月27日，颅脑、胸、全腹CT增强：肝局切术后，术区肝缘结节样影，肿瘤复发可能。右膈下区、肝门区及肝胃间隙数个增大淋巴结，大者位于右膈下区，大小约2.7×1.7cm，考虑淋巴结转移。双肺散在多发大小不等结节，大者位于左肺上叶舌段约2.3×2.1cm，考虑转移。双肾囊肿。前列腺少许钙化。C7椎体及双侧髂骨高密度结节，骨转移待排。颅内未见占位。
图2.腹部CT检查（2021年8月27日）
图3.胸部CT检查（2021年8月27日）
2021年8月31日，上腹部MR平扫加增强：肝局切术后，术区肝缘异常信号结节，大小约4.3×2.1cm，考虑肿瘤复发可能性大。右膈下区、肝门区及肝胃间隙数个增大淋巴结，考虑淋巴结转移。双肾囊肿。扫及双肺散在多个大小不等结节，考虑转移。
图4.上腹部MR检查（2021年8月31日）
临床诊断
1. 肝细胞癌术后复发伴腹腔淋巴结转移、肺转移（CNLC IIIb期，BCLC C期）
2. 慢性乙型病毒性肝炎
治疗方案
因患者无根治性手术及介入治疗指征，拟行一线系统性治疗。经筛选，患者成功入组JS001-035-III-HCC临床研究（HEPATORCH研究），于2021年9月1日，随机分配至JS001（特瑞普利单抗）试验组，排除禁忌，2021年9月3日，开始行贝伐珠单抗〔840mg，在第一天进行静脉滴注（ivgtt，d1）〕+特瑞普利单抗（240mg，ivgtt，d1），每3周1次治疗。
治疗前后的相关指标及影像学变化
患者2周期、4周期后肿瘤评价为疾病稳定（SD），6周期达PR，此后持续维持PR。
AFP变化：患者自基线的218.5ng/ml，6周期治疗后，降至正常（3.5ng/ml），并且此后监测均为正常。
图5. 治疗前后AFP变化
治疗前后对比腹部增强CT，肿瘤最大截面由2.7×1.7cm缩小至病灶消失。
图6.治疗前后腹部CT检查结果对比
治疗前后对比胸部CT，肿瘤最大截面由2.1×2.3cm缩小至2.0×1.7cm。
图7.治疗前后胸部CT检查结果对比
治疗前后对比上腹部MR平扫加增强，肿瘤最大截面由4.3×2.1cm缩小至1.3×1.0cm。
图8.治疗前后上腹部MR检查结果对比
治疗期间四肢及躯干部出现片状红斑及针尖至米粒大小丘疹，皮肤毒性3级，2024年7月（45周期后）因较为严重的皮肤毒性推迟用药，最后出组。并就诊于皮肤科，予局部照光、外用药物、口服消炎药处理。停药3月余，大部分皮疹已较前消退，创面逐渐愈合，一般状况良好。其他不良反应均为1-2级。
2024年11月21日，末次复查。疗效评价：维持PR。
病例总结
患者2019年7月外院手术病理确诊为HCC。术后2年影像复查提示肝脏术区占位，腹腔多发淋巴结肿大，双肺多发占位，AFP为218.5 ng/ml。结合患者病史、影像、病理、肿瘤标志物等，诊断患者为HCC术后复发伴腹腔淋巴结转移、肺转移（CNLC IIIb期，BCLC C期）。因患者无根治性手术及介入治疗指征，拟行一线系统性治疗。2021年9月入组HEPATORCH临床研究，行特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗47周期。患者2周期、4周期后肿瘤评价SD，6周期达PR，此后持续维持PR。2024年11月21日末次复查时，疗效评价：维持PR。治疗期间，AFP呈下降趋势；不良反应多为1-2级，3级皮肤毒性经处理后，一般状况良好。
专家点评
金永东教授
肝细胞癌（HCC）是我国常见的恶性肿瘤之一，外科根治性治疗是其有效的治疗手段。然而，HCC术后复发率较高，大约有70%的患者在术后5年内会出现复发。一旦复发，大多数患者将失去再次接受手术治疗的机会。因此，目前以免疫检查点抑制剂为基础的系统抗肿瘤治疗，尤其是“免疫联合靶向”模式的出现，改变了晚期HCC治疗格局，为患者提供了全新的治疗选择1。
其中，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗用于晚期HCC一线治疗的HEPATORCH研究是一项多中心、随机、开放、阳性药对照的Ⅲ期临床研究，在中国大陆、中国台湾和新加坡的57家研究中心开展，共入组326例患者，旨在评估与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除或转移性HCC的有效性和安全性。结果显示，与索拉非尼单药相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗可显著延长PFS和OS，两组中位PFS分别为5.8 vs. 4.0个月，疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69，95%CI：0.525-0.913；P=0.0086）；两组中位OS分别为20.0 vs. 14.5个月，死亡风险降低24%（HR=0.76，95%CI：0.579-0.987；P=0.0394）。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组的客观缓解率（ORR）较索拉非尼组显著提高，两组ORR分别为25.3% vs. 6.1%。安全性方面，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在晚期HCC患者中的耐受性良好，毒性谱与已知单药毒性谱一致，未发现新的安全信号3。HEPATORCH研究不仅为晚期HCC患者提供了一种新的治疗选择，也为免疫联合抗血管生成治疗提供了强有力的循证依据，有望进一步革新晚期HCC一线治疗格局。目前，该疗法已获2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》推荐 (II级1A类证据)4。
本例HCC术后复发伴腹腔淋巴结转移、肺转移患者，一线采用特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗，2周期、4周期后肿瘤评价SD，6周期达PR，此后持续维持PR。在2024年11月20日末次随访中，疗效评估结果显示病情持续保持部分缓解（PR），患者生存期已成功突破三年大关。这一成果再次印证了“免疫联合靶向治疗模式”的获益。展望未来，随着特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在临床上的广泛应用，我们有望积累更为丰富的用药经验，从而实现更精准的个体化治疗，为患者书写更加美好的未来。
参考文献：（向上滑动阅览）
1. 国际肝胆胰协会中国分会, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组, 中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会. 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版). 中华消化外科杂志, 2023, 22(3): 293-315.
2. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等 . 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023 版）. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4): 437-448.
3. 周俭,史颖弘,韩国宏,等. 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌:项随机、对照、开放标签的亚太区国际多中心注册Ⅲ期研究报告.2024 CSCO.
4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.
编辑：Dreams
审校：Dreams
排版：Yian
执行：Babel
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