文 | 氨基观察
号称“乳腺癌之王”的三阴性乳腺癌（TNBC），是晚期乳腺癌中存期最短、预后最差的亚型。
由于TNBC患者有效治疗选择有限，癌症更容易复发和转移。与其他亚型相比，转移性TNBC患者预后往往更差，5年生存率约12%，中位总生存仅12-18个月。
尤其是，当乳腺癌早已迈入精准治疗时代，化疗却仍是TNBC主要的系统治疗手段，但疗效有限、预后差。因此，寻找新的有效疗法刻不容缓。随着对TNBC生物标志物认识的加深，药物的设计理念不断更新，TNBC难治的僵局正逐渐被新型疗法打破。
靶向疗法出现转机，打破了传统靶点不可用的尴尬局面；相较于其他亚型更强的免疫原性让免疫检查点抑制剂在TNBC领域大展拳脚；再到如今，ADC展现巨大潜力、双抗紧随其后。
TNBC患者终于不再局限于化疗，精准治疗策略正逐渐兴起。于是，我们看到，一场新的对决正在上演。
01 TNBC，最难治的乳腺癌
乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因，其中TNBC作为最恶性的亚型，占乳腺癌的10%-15%。
虽然占比不大，但TNBC的一些生物学特性，让它被认为是乳腺癌中最难治的亚型，号称“乳腺癌之王”，给年轻女性的健康造成极大威胁。
TNBC的“三阴性”得名于雌激素受体（ER）阴性，孕激素受体（PR）阴性，以及人表皮生长因子受体2（HER2）阴性。
这三个受体既是乳腺癌分型标准，也是传统乳腺癌疗法的重要靶点，其余亚型乳腺癌至少存在一个受体阳性而可接受相应治疗，但TNBC却通通不符合。
这也是为什么传统乳腺癌疗法对TNBC束手无策：ER和PR的缺失导致TNBC对内分泌疗法不敏感，HER2的缺失则导致HER2靶向治疗不起作用。
再加上TNBC还具有高度异质性，根据不同分子特征又能再细分为多种亚型。这也就意味着，开发有效的靶向治疗的难度进一步提升。并且，与其他亚型乳腺癌相比，TNBC表现出强侵袭性，肿瘤细胞组织学分级高，能快速极易向脑部、肺部等扩散转移，加大治疗难度。
以上种种，都是导致TNBC成为“乳腺癌之王”的背后推手。
难治，自然意味着患者可选择的疗法十分有限。常规化疗是目前仅有的全身疗法，主要是采取蒽环类药物和紫杉烷类药物用于辅助治疗和新辅助治疗。
然而，TNBC对化疗手段的敏感性虽高于其他乳腺癌，但随着时间增长，患者容易出现耐药性，还会伴随着高复发率和死亡率的问题。对于晚期TNBC来说，5年生存率仅12.2%，一线化疗中位无进展生存期（mPFS）3-7个月，二线化疗mPFS只有1-3个月，患者中位总生存期（mOS）约1-2年。
传统疗法失效，化疗长期生存受益不尽人意，是TNBC领域面临的巨大挑战，患者亟需新的治疗手段。未满足的临床需求，激励着医药行业持续投入，患者也终于迎来了新的曙光。
02 靶向、免疫疗法的破局
近些年，晚期TNBC治疗最大的进展就是免疫治疗的突破。
乳腺癌免疫治疗探索以联合方案为主，特别是联合化疗。大多数探索化免联合的数据都是在TNBC中产生的。这既是基于临床客观需求，又与TNBC中免疫原性更强、PD-L1表达水平更高、基因组不稳定性高和非同义突变水平高的特点有关。
在晚期TNBC的一线治疗中，KEYNOTE-355研究正式确立了免疫治疗的地位，K药联合化疗成为PD-L1 CPS≥10的患者的优选方案。
研究结果显示，PD-L1（CPS≥10）的人群的PFS显著延长（中位PFS为9.7个月，安慰剂组为5.6个月），OS也显著延长（中位OS为23个月，安慰剂组为16.1个月）。
另外，国产特瑞普利单抗的TORCHLIGHT研究也显示了联合化疗一线治疗对PFS和OS的显著延长疗效（中位PFS和OS分别为8.4个月和32.8个月，安慰剂为5.6个月和19.5个月）。
而对于早期TNBC，患者的免疫原性更高，免疫系统也更为完善，理论上能从免疫疗法中显著获益。尤其是联合新辅助化疗，通过提升患者pCR，减少病灶范围，从而增加保乳治疗的机会。因此随着药企推进临床研发，其适应症正在向早期TNBC扩展。
KEYNOTE-522研究是首个在TNBC新辅助阶段获得阳性结果的临床研究。结果提示新辅助化疗基础上增加K药能够显著提高早期TNBC患者的pCR率，达到64.8%（安慰剂化疗组为51.2%）；术后继续使用K药作为辅助治疗还能显著提高患者三年EFS率，达到84.5%（安慰剂化疗组为76.8%）。
基于这一研究结果，K药联合化疗先后获得FDA和NMPA批准，联合新辅助化疗治疗早期高危TNBC以及术后辅助治疗。自2021年开始，辅助/新辅助治疗的相关适应症，开始成为K药的新增长引擎，其中就包括TNBC的辅助/新辅助治疗。
2024年ESMO大会披露的最新结果，还显示出患者在OS上显著获益，5年OS率为86.6%，而安慰剂组为81.7%。免疫疗法在患者长期生存获益的表现，使得早期TNBC的治疗也步入到免疫治疗的时代。
事实上，在PD-1之前，PARP抑制剂率先破局。
一直以来，TNBC因为重要受体缺失而缺少具有针对性的靶向疗法，直到PARP抑制剂的出现。
部分乳腺癌患者携带胚系乳腺癌易感基因（BRCA1/2）突变，造成DNA损伤修复受损。PARP抑制剂通过抑制PARP，与BRCA突变发挥合作致死效应引发肿瘤细胞死亡。而这种突变在TNBC患者中更为常见，大约70% BRCA1/2突变乳腺癌患者表达TNBC亚型。
对于gBRCA1/2突变的患者，基于OlympiAD研究、EMBRACA研究的表现，PAPR抑制剂奥拉帕利、他拉唑帕利也成为TNBC一线选择。
不可否认，PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂给TNBC提供了新的选择。在最新发布的2024年CSCO BC指南中，无论是早期TNBC的新辅助治疗还是晚期TNBC的治疗，免疫治疗都被单独列出，这也凸显了其在TNBC领域的重要性。
然而，这两类疗法在临床应用中仍有相应的局限性。
PARP抑制剂所针对的gBRCA1/2突变，在TNBC中仅占约11%，适用患者十分有限。同时存在耐药性问题，大多数BRCA1/2缺陷患者无法通过PARP抑制剂长期获益。
而免疫疗法，一方面面临总体响应率有限的问题，一方面其适用患者范围同样有限，可获益的PD-L1阳性CPS≥10人群在TNBC中仅占38%，并且PD-L1水平对疗效也存在影响。
TNBC，还需要有更多选择。
03 ADC的新对决
随着技术的发展，可预见的是，TNBC免疫治疗是起点，是破局，但绝不是终点。
ADC，正在成为新的希望之星。其中，又以Trop-2靶点发展最为瞩目，实现靶治疗乃至整个TNBC治疗领域的重大突破。
目前来看，相比PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂，ADC有着更优的表现。
从覆盖患者范围来看，相比gBRCA1/2突变，TROP-2更加广泛存在于TNBC肿瘤中，高达95%，潜在获益人群更广泛。从作用机制上来说，ADC疗效不受到患者PD-L1表达水平的限制，能够弥补免疫疗法患者覆盖不足的问题。
以戈沙妥珠单抗（SG）为例，MMU-132-01研究呈现出在OS和PFS等多方面积极疗效，后续ASCENT研究对比单药化疗，显著延长了患者OS（12.1个月VS 6.7个月）和PFS（5.6个月VS 1.7个月）。
安全性方面，SG组因治疗期间不良事件停药的比例≤3%，无药物治疗相关不良事件导致的死亡案例。基于此，SG已经成为全球首个且唯一获批用于治疗不可切除的局部晚期或转移性TNBC的Trop-2 ADC，确立了其在晚期TNBC二线及后线的治疗地位。
目前，ADC还在将战线向前推进。
在一线疗法上，SG和第一三共/阿斯拉康的Dato-DXd正在进行的三期临床试验，在受试对象上就选择了不适用PD-1的TNBC患者。在免疫疗法已成为一线标准疗法的背景下，ADC或许能凭借这种非PD-L1依赖性，成为PD-L1不适用患者的新选择。
另外，药企也在探索ADC联合免疫疗法的可能性，能否在TNBC的一线治疗中呈现1+1＞2的效果。
临床实践上，BEGONIA研究结果显示，Dato-DXd在与度伐利尤单抗联合使用，一线治疗局部晚期或转移性TNBC患者，ORR为79%，中位PFS为13.8个月，其中大部分受试者表达低水平PD-L1。虽然这是一项早期临床研究，但也释放出信号，即未来ADC有可能成为联合治疗方案中非常好的“伴侣”。
而在2024年的ESMO BC大会上，SG联合阿替利珠的MORPHEUS-pan BC研究数据显示，相比化疗联合阿替利珠，ORR也呈现显著阳性结果（76.7% VS 66.7%），证实ADC联合免疫有进一步提高患者临床获益的潜力。
除了TROP-2 ADC，HER2 ADC也在TNBC生存获益上取得了突破。虽然TNBC不适用于传统HER2靶向药，但有着旁观者效应的HER2 ADC，能对其中占比约30%的HER2低表达TNBC患者发挥作用。
DS-8201率先在HER2低表达中取得突破。在一项3期临床DESTINY-Breast04中，纳入既往接受过1-2线化疗的低表达HER2的不可切除性或转移性乳腺癌患者，结果表明相比化疗组，DS-8201组ORR达50%，接受化疗的患者仅为16%，PFS更是增长了近3倍，OS也获益翻倍。
尽管该研究样本数有限，但虑到目前TNBC治疗选择的有限性，以及DS-8201在低水平表达HER2的TNBC患者中的显著疗效，这也为TNBC提供了新方向。
显然，阿斯利康与罗氏在HER2+乳腺癌的对决，正延续到更为凶险的三阴乳腺癌。
04 总结
在联合疗法方面，除了ADC，抗血管生成药物、PARP抑制剂、AKT抑制剂、MEK抑制剂等与免疫治疗联合治疗的相关研究也在开展中。
而在双抗领域，康方生物的PD-1/VEGF双抗AK112，普米斯/BioNTech的PD-L1/VEGF双抗PM8002以及康宁杰瑞的PD-1/CTLA-4双抗KN046，也正在加速探索TNBC适应症。其中，PM8002已经进入临床3期。
在不久前召开的圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)会上，AK112、PM8002更新了其一线治疗三阴乳腺癌的数据，前者的mPFS为9.3个月，后者为13.5个月。由于研发进度更快，PM8002已经读出部分OS数据，12个月和15个月的OS率分别为80.8%和78.1%。
如果能够延续这样的临床表现，双抗无疑将为TNBC患者带来新的选择。
从传统化疗到靶向、免疫疗法，再到如今大火的ADC及PD-(L)1/VEGF双抗，TNBC的治疗历经一路艰辛，好在，疗效和患者覆盖范围等都在不断改善。
新的突破与对决，随时都有可能上演。期待能有更多积极数据的读出，让“乳癌之王”不再令人谈之色变。
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