编者按：寡核苷酸疗法是一类近年来发展迅速的治疗模式。这类基于短核苷酸序列的新兴疗法能在RNA水平上调控基因转录与翻译，针对特定的致病突变实现靶向治疗。如今，已有超过20款寡核苷酸药物获得FDA批准，为多种罕见遗传病与常见疾病带来新的治疗选择。作为全球医药创新的赋能者，药明康德也长期依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进寡核苷酸疗法的开发，加速造福病患。
ASO：从罕见病到肿瘤免疫
反义寡核苷酸（ASO）与小干扰RNA（siRNA）疗法是目前已获批寡核苷酸疗法的主要类型，虽然它们机制不同，但都能实现对目标mRNA的降解。其中，ASO药物通过核苷酸的设计与目标RNA结合，抑制基因表达，从而达到治疗目标。
2018年，被称作“医药界诺贝尔奖”的盖伦奖以及生命科学突破奖均授予了首款治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的ASO疗法研发者，也让这类疗法广泛进入公众视线。SMA会导致运动神经元退化，患者在儿童时期就可能丧失运动能力。首款治疗SMA的创新疗法Spinraza（诺西那生钠，nusinersen）于2016年获批，其能有效改善患者的运动能力，并提升了患者生存率。
除了SMA，ASO还在更多罕见病的治疗中发挥了重要作用。例如自2016年以来，FDA已经批准了8款杜氏肌营养不良症（DMD）疗法，其中4款属于寡核苷酸疗法。DMD患者编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因会产生突变，导致肌肉逐渐萎缩。通常情况下，DMD患者预期寿命不足40岁。
今年，
Nature杂志的一项研究关注了如何提升DMD中的一种有益变化——UTRN蛋白。根据过往研究，DMD基因突变产生提前终止密码子（PTC）时，会触发部分DMD患者体内的UTRN蛋白表达上调，而这个变化可能缓解疾病症状。基于这一机制，研究团队使用ASO药物人为引入PTC，实现UTRN的上调，展示了ASO药物在DMD治疗中的应用潜力。此外，另一项
Nature研究建立了用于ASO临床前评估的全新类器官模型，并利用该模型为数名DMD患者设计了特异性ASO疗法，为个体化ASO疗法的快速设计开创了新的路径。
另一类可能受益于ASO的疾病是由
HTT基因突变导致的亨廷顿病，这是一种罕见的神经退行性疾病。患者
HTT基因中会产生异常的CAG重复序列，并且重复次数越多，发病年龄越早、病情进展越快。
Science Translational Medicine的一项研究揭示了一种治疗亨廷顿病的潜在ASO疗法，它主要靶向DNA错配修复蛋白MSH3。MSH3能通过驱动CAG的重复扩增促进亨廷顿病发展，而研究设计的ASO疗法则可以靶向性降低MSH3的水平，减少CAS的扩增。在小鼠研究中，ASO疗法能有效延缓亨廷顿病发展，证明其存在有效的治疗潜力
不久前，
Molecular Therapy Nucleic Acids的一项研究还介绍了ASO疗法在囊性纤维化（CF）中的治疗前景。CF通常是由
CFTR基因突变导致，导致蛋白折叠错误并滞留在内质网，无法到达细胞表面。现有药物则通过恢复蛋白功能和递送来帮助治疗疾病。但有一类名为RFFL的蛋白会减少CFTR在细胞膜的表达，降低治疗效果。因此，研究者设计了一类靶向RFFL的ASO疗法，选择性抑制RFFL的表达。在CF患者来源的支气管上皮细胞中，ASO疗法可以有效增强CF治疗药物的效果，为提升现有CF药物的治疗效果提供了新思路。
同样发表在
Molecular Therapy Nucleic Acids的另一项研究则关注了Alagille综合征——一种导致肝脏发育不良、累及多器官的罕见遗传病。研究设计了针对有益蛋白JAG1的ASO疗法，在小鼠中，ASO疗法可提升JAG1的水平，并改善疾病症状。这也有望为该罕见病提供一类治疗新策略。
在肿瘤领域，ASO疗法同样受到研究的广泛关注。例如，人类黏膜相关淋巴组织蛋白1（MALT1）是一种在癌细胞增殖中起到关键作用的蛋白，也是癌症治疗的潜在靶点。今年的一篇
Nature Cancer论文揭示了MALT1促进免疫逃逸的双重机制——它一方面利用其副半胱天冬酶结构域上调PD-L1表达水平；另一方面通过死亡结构域，促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成。基于这样的机制，研究团队设计出一款“一箭双雕”的ASO疗法，得以同时靶向这两个结构域、克服肿瘤对免疫疗法的耐药性。
RNAi新进展
在癌症治疗中，另一类具有潜在价值的寡核苷酸疗法是RNA干扰（RNAi）。该技术通过靶向性导入双链RNA，使得特定的致病基因沉默，从而靶向治疗疾病。目前，RNAi的主流类型——siRNA疗法已经有8款疗法获FDA批准上市。
RNAi疗法治疗癌症的效果，取决于其能否充分递送至肿瘤并靶向结合。因此，科学家正试图增强RNAi疗法的肿瘤特异靶向性，并防止其快速降解。例如，
Cancer Cell的一项研究介绍了一种靶向EGFR的siRNA疗法，其可以有效进入EGFR高表达的肿瘤细胞，减少被清除的可能性。在进入肿瘤后，该疗法能针对促进癌细胞生长的KRAS G12V突变，并保留健康KRAS的功能。在多个模型中，该疗法都展现出了优秀的抗肿瘤活性。
而针对胶质母细胞瘤，最大的挑战之一则是如何穿透血脑屏障。一项
Science Advances研究利用铁蛋白的肿瘤靶向性和穿越血脑屏障的能力，设计了一种siRNA的纳米载体。这种载体可以促进装载的siRNA从溶酶体逃逸，抑制了与胶质母细胞瘤进展相关的基因表达，能够穿越血脑屏障、靶向脑肿瘤，有望为多种肿瘤带来有效的RNAi疗法。
在罕见遗传病领域，一项发表于
Molecular Therapy Nucleic Acids的研究带来了一项靶向Gb3合成酶的siRNA疗法。该疗法能帮助治疗法布里病这类罕见的X连锁遗传性疾病，抑制有害的Gb3合成酶累积。在人类患者来源的细胞模型中，siRNA/HLNP疗法成功递送了治疗性siRNA、减弱了法布里病的表型，为这类遗传疾病的治疗带来新的潜在选择。
还有研究则关注了心肌缺血/再灌注损伤（MI/R），它是导致心力衰竭的主要原因之一。科学家设计了靶向心肌梗死相关转录本（MIAT）的siRNA，在MI/R小鼠模型中，该策略能有效提升心肌细胞存活率，减少梗死面积并稳定心脏功能。这为开发基于RNAi的心血管疾病疗法提供了一种潜在方法。
在提升RNAi效率方面，有研究团队尝试设计了同时靶向两个目标的siRNA。不久前的一篇
Molecular Therapy Nucleic Acids论文介绍了一种双靶向siRNA，可同时抑制YAP和TAZ蛋白表达。它们的异常激活会导致癌症、纤维化等多种严重疾病。在来自人类、猴子和小鼠的细胞系中，该双靶向siRNA都能有效抑制两种蛋白的编码基因活性，有望在相关疾病治疗中实现“一箭双雕”的效果。
寡核苷酸偶联：精准递送策略
对于寡核苷酸疗法，递送技术是药物发挥疗效的重要一环。寡核苷酸分子穿透细胞的能力有限，因此需要与递送系统偶联来帮助相关疗法发挥治疗效果。例如，具有肝脏靶向性的GalNAc偶联技术，已经成为肝脏靶向寡核苷酸药物的主流递送策略。
在代谢障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中，GalNAc偶联技术就展现出了良好的治疗潜力。有研究团队开发了一种新型GalNAc偶联CIDEB siRNA，其中CIDEB是一类“护肝”靶点，它的缺失突变可以降低MASH的风险。而这项新技术恰好就是用于模拟这类突变的保护性作用。在小鼠实验中，GalNAc-siCIDEB可以有效、持久地抑制CIDEB，减少MASH小鼠的肝脏脂肪变性。
还有研究设计了靶向乙肝病毒X基因（HBx）的GalNAc偶联siRNA药物，它对多种基因型、甚至耐药性乙肝病毒都具有显著的抑制活性作用。在小鼠模型，该策略可以显著降低血清中乙肝病毒DNA水平，并在近6个月后仍能观察到病毒抑制作用。这也表明GalNAc偶联siRNA策略在长期治疗乙型肝炎方面具有显著潜力。
不过，如果要将寡核苷酸药物精准递送至肝脏之外的其他组织，则需要脂质纳米颗粒（LNP）、外泌体等更多递送平台。其中一类具有前景的策略是吗啉代反义寡核苷酸（PMO）与细胞穿透肽的偶联技术。PMO可以与特定的mRNA前提序列结合，并且不易在体内被降解，但存在渗透性不强，容易被胞内溶酶体降解等局限性。
而在此之上，多肽-PMO偶联物（PPMO）能在提高组织特异性递送的同时降低使用剂量、扩展了应用范围，成为新一代PMO疗法。
Molecular Therapy Nucleic Acids一项研究就揭示了PPMO在庞贝病中的治疗潜力：研究设计的PPMO可以直击病因——酸性α-葡萄糖苷酶 (GAA)剪接失败导致的溶酶体糖原聚积。PPMO治疗主要用于靶向GAA的致病突变，并纠正肌肉组织中的致病剪接。在晚发型庞贝病小鼠模型中，这款PPMO疗法成功靶向并纠正了骨骼肌中的致病剪接，展现出治疗前景。
一体化CRDMO模式助力寡核苷酸疗法研发
如今，各类寡核苷酸疗法百花齐放，在多种罕见病、癌症与代谢性疾病等领域呈现出愈加广阔的应用前景。由于复杂性更高，这些快速涌现的新兴疗法也对赋能平台的能力提出了更高的要求。
作为医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下WuXi TIDES平台围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将全球合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福病患。
例如，药物发现阶段的合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖多种类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，助力合作伙伴快速推进临床前研究，同时可无缝衔接到工艺开发阶段，放大规模，充分满足从临床前、临床到商业化阶段的需求。
期待在不远的将来，这类疗法将为更多疾病的患者开启变革性的治疗道路。药明康德也将继续携手全球合作伙伴，助力寡核苷酸等新分子疗法的研发，为患者带来新的治疗希望。
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