癌症免疫治疗的“双刃剑”：当“边境卫士”杀红了眼
在抗癌这场漫长的战争中，PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂（我们通俗称为“免疫检查点抑制剂”，ICIs）无疑是过去十年最耀眼的明星。它们不直接毒杀癌细胞，而是扒掉了癌细胞的“伪装衣”，激活患者自身的免疫系统去从根本上消灭肿瘤。
然而，凡事皆有代价。
我们在临床上经常遇到这样的情况：患者的肿瘤明显缩小了，原本是个天大的喜讯，但患者却高兴不起来——因为他浑身起了红疹奇痒难忍，或者一天拉肚子十几次，甚至出现了严重的干咳和呼吸困难。
这就是我们今天要聊的“免疫相关不良反应”（irAEs）。有趣的是，根据最新的医学综述研究，这些不良反应并不是随机发生的，它们最喜欢攻击人体的三个特定部位：皮肤、胃肠道和肺。
为什么偏偏是这三个地方？如果出现了这些问题，是不是就意味着救命药必须停掉？今天，我们结合一篇最新的权威综述，为您深度拆解这场人体内的“边境冲突”。
一、 李叔的“两难选择”
让我们先看一个典型的案例（化名）。
58岁的李叔被确诊为非小细胞肺癌。在医生的建议下，他开始接受PD-1抑制剂的免疫治疗。三个疗程后，CT显示肺部肿瘤缩小了30%，全家人欢欣鼓舞。
但好景不长，李叔开始觉得身上发痒，前胸后背出现了大片的红斑，甚至抓破了皮。更糟糕的是，原本胃口不错的他开始频繁腹泻，每天要跑七八趟厕所，整个人迅速消瘦。
李叔陷入了恐慌：“医生，这药是不是有毒？我是不是得停药？”但停药，意味着肿瘤可能卷土重来；不停药，这生活质量简直生不如死。
其实，李叔的遭遇并非个例。数据显示，高达60%的免疫治疗患者会出现皮肤问题，约40%会出现胃肠道反应，而肺部炎症虽然比例较低（约9.5%），但危险程度最高。
二、 为什么受伤的总是“边境”器官？
要理解为什么是皮肤、肠道和肺，我们需要把人体想象成一个国家。
心脏、肝脏、肾脏这些器官，躲在身体深处，就像是国家的“内陆城市”，相对安全。而皮肤、胃肠道和肺，它们直接与外界环境接触——
皮肤：每时每刻都在接触空气、阳光和细菌。胃肠道：虽然在体内，但每天都要处理摄入的食物和数以万亿计的肠道菌群。肺：每天要交换成千上万升的空气，过滤其中的尘埃和病原体。这三个器官，是人体的“边境防线”（Barrier Organs）。为了防备外界的细菌病毒入侵，这些地方常驻着大量的免疫细胞，也就是“边防部队”。
免疫治疗药物（ICIs）的作用，就是给这些“边防部队”打兴奋剂，解除它们的束缚，让它们去攻击癌细胞。但问题来了：药劲儿太大了，杀红了眼的边防部队，有时候分不清敌我，把正常的“边民”（正常细胞）也当成敌人给打了。
三、 三大“重灾区”的战况分析
1. 皮肤：烽火连天的第一战场
皮肤是免疫不良反应最先出现、也最常见的地方。这并不奇怪，因为皮肤里的免疫细胞（尤其是组织驻留记忆T细胞，Trm）极其丰富。
表现： 从轻微的皮疹、瘙痒，到像牛皮癣一样的斑块，甚至可能出现严重的“大疱性类天疱疮”（身上长满水泡）。还有一种特殊情况是“白癜风”样改变，这在黑色素瘤患者中常见。机制： 研究发现，这是因为免疫药物激活了皮肤里的T细胞，它们开始释放白细胞介素-17（IL-17）等“信号弹”，招募更多炎症细胞过来“搞破坏”。特别提醒： 虽然皮疹让人难受，但医学界有一个有趣的发现：出现皮肤免疫反应的患者，往往意味着免疫系统被成功激活了，这类患者的抗肿瘤效果通常更好，生存期更长。 所以，某种程度上，皮疹是起效的“副产品”。2. 胃肠道：被破坏的补给线
肠道不仅是消化器官，更是人体最大的免疫器官。
表现： 最主要就是腹泻和结肠炎。严重时可能导致肠穿孔，这是非常凶险的。隐蔽性： 有些患者（特别是用PD-1治疗的）做肠镜时，肠粘膜看起来可能还是正常的，但显微镜下却能看到大量的淋巴细胞在攻击肠壁，这被称为“显微镜下结肠炎”。机制： 肠道菌群在这里扮演了重要角色。免疫治疗可能导致肠道菌群失调，原本有益的“和平卫士”（如柔嫩梭菌）减少，而免疫细胞则释放大量的干扰素和肿瘤坏死因子，导致肠壁屏障受损。3. 肺部：沉默的隐形杀手
相比于皮肤和肠道，免疫性肺炎（Pneumonitis）是最让医生提心吊胆的。
表现： 它的早期症状不明显，可能只是干咳、气短，容易被误认为是感冒或肿瘤进展。但它一旦爆发，可能迅速导致呼吸衰竭。数据： 它是导致免疫治疗致死的主要原因之一，致死率高达12%-23%。特殊性： 与皮肤和肠道不同，出现免疫性肺炎并不代表疗效好，反而可能与较差的预后相关。而且，男性、吸烟者、有肺病史的人更容易中招。四、 深入幕后：是谁在“煽风点火”？
最新的科学研究为我们揭开了这些“误伤”背后的分子机制，找到了几个关键的“捣乱分子”：
苏醒的“老兵”（组织驻留记忆T细胞）：在我们身体的边境（皮肤、肠、肺）里，住着一群不需要在血液里循环的T细胞，它们是守卫边疆的“老兵”。免疫药物直接激活了它们，让它们对周围的正常组织发起了猛烈攻击。不仅是杀敌，还产生了“内奸”（自身抗体）：免疫治疗有时候会让B细胞产生攻击自身组织的抗体。比如在皮肤中，抗体攻击基底膜蛋白，导致皮肤层分离，形成水泡。激素的“双标”（性激素的影响）：很有意思的是，男性往往从免疫治疗中获益更多（肿瘤控制更好），但女性却更容易发生免疫不良反应。这可能与雄激素能抑制T细胞过度反应有关。缺氧环境（HIF）：肠道是一个相对缺氧的环境，而炎症会加剧缺氧。这种环境会进一步刺激细胞释放破坏性因子，形成恶性循环。五、 不用停药！我们有“精确制导武器”
回到李叔的故事。面对全身皮疹和腹泻，是不是一定要放弃救命的免疫治疗？
当然不是！
随着对机制的了解，医生们现在的手段越来越多了。以前，我们只有“皮质类固醇激素”这一把大锤，砸下去虽然能控制炎症，但也可能削弱抗癌效果。
现在，我们有了更精准的武器（生物制剂），可以只阻断那些“捣乱”的信号，而不影响抗癌大局：
针对肠炎： 我们可以使用维得利珠单抗（Vedolizumab）。这是一种整合素抑制剂，它像个守门员，专门阻止血液里的炎性白细胞跑进肠道里去，但不影响身体其他部位（包括肿瘤部位）的免疫功能。临床数据显示，它对免疫性肠炎的缓解率高达90%。针对皮疹： 如果是银屑病样的皮疹，我们可以用白介素-17（IL-17）或白介素-23（IL-23）抑制剂；如果是湿疹样的，可以用白介素-4（IL-4）抑制剂。这些都是皮肤科的“精确制导导弹”。针对肺炎： 虽然目前还需要以激素为主，但针对白介素-6（IL-6）的托珠单抗也显示出了治疗潜力。六、 给患者和家属的建议
医学的进步，终极目标是让患者“活得长”并且“活得好”。面对免疫治疗的这些“副作用”，我们不应恐慌，而应科学应对：
保持警惕，但不焦虑：记住“边境器官”这个概念。用药期间，皮肤痒、拉肚子、干咳，这些都不是小事，第一时间告诉医生。早期发现，很多时候只需要简单的处理就能控制。不要自行硬扛：特别是腹泻和呼吸困难，千万别觉得是“吃坏肚子”或“感冒”，延误治疗可能导致严重的后果。多学科会诊（MDT）是关键：现在的肿瘤治疗不仅仅是肿瘤科医生的事。如果出现严重副作用，皮肤科、消化科、呼吸科医生的介入非常重要。就像文章中提到的，通过跨学科的精准治疗（如使用生物制剂），完全有可能在保住抗癌疗效的同时，把副作用降到最低。免疫治疗打开了攻克癌症的新大门，而那些“由于打破屏障”而产生的不良反应，是我们在探索生命奥秘途中必须面对的挑战。
好消息是，科学家们已经逐渐摸清了这些“副反应”的脾气秉性。通过精准地调控免疫平衡，我们正在接近那个理想的终点：让免疫系统只杀癌细胞，而对我们的正常器官温柔以待。
*参考文献：*Sinha A, Seervai RNH, Vlastelica KM, Fisher Thomas M, Hornick NI. When checkpoint inhibitors break barriers: Mechanisms and challenges of irAEs of the skin, gastrointestinal tract, and lung. Clin Cancer Res. 2026 Jan 2:10.1158/1078-0432.CCR-25-3352. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-3352. Epub ahead of print. PMID: 41481270; PMCID: PMC12758644.
温馨提示： 本文内容基于临床研究分享，具体的治疗方案务必由主治医生根据患者个体情况制定。
文 | 医路悬壶
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