脓毒症是机体对感染免疫反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，每年导致全球超1100万人死亡，其中肺部是最常受累且最脆弱的器官，常发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），目前缺乏特效疗法。慢性呼吸系统疾病（如慢阻肺病）患者是脓毒症的高危人群。由于长期存在的免疫功能障碍，其一旦遭遇病原感染，极易诱发急性加重，并有相当比例合并或继发脓毒症。饮食干预在重塑机体免疫功能方面具有重要潜力。其中生酮饮食作为一种高脂肪、极低碳水化合物的饮食模式，近年来因其在癫痫、肥胖等领域的疗效而受到关注。初步临床研究提示其对脓毒症患者可能具有保护作用，但由于其严格的碳水化合物限制在危重患者中可能带来风险，其大规模临床应用仍存在争议。因此，阐明其具体作用机制对推动临床转化至关重要。
2026年2月4日，华南师范大学王璋与南方医科大学龚神海、广州医科大学附属番禺中心医院向之明、美国加州大学圣地亚哥分校Jack A. Gilbert团队合作，在Cell Metabolism发表了题为Ketogenic Diet Alleviates Septic Lung Injury via Microbial Gut-Lung Axis（生酮饮食通过微生物肠-肺轴缓解脓毒症肺损伤）的研究论文，系统揭示了生酮饮食通过“微生物-肠-肺”轴改善脓毒症相关肺损伤的机制。
研究团队首先在小鼠模型中证实，生酮饮食能显著降低脓毒症小鼠死亡率，并特异性减轻肺损伤，且该保护作用依赖于完整的肠道菌群。通过宏基因组分析发现，生酮饮食可选择性富集肠道中的罗伊氏乳杆菌与植物乳杆菌，同时减少其他乳杆菌物种，表明不同菌种对饮食的代谢响应存在差异。
进一步代谢组学分析发现，生酮饮食脓毒症小鼠粪便及肺泡灌洗液中，一种名为壬二酸的代谢物水平显著升高。通过稳定同位素示踪、基因敲除、异源表达、酶活测定及悉生小鼠模型等一系列实验，研究团队揭示：肠道中富集的上述两种乳杆菌通过其携带的黄素依赖性单加氧酶（FMO）基因，将生酮饮食中丰富的油酸逐步转化为壬二酸。值得注意的是，FMO基因在植物乳杆菌中广泛存在，但在罗伊氏乳杆菌中仅存在于约半数菌株，提示该代谢功能具有较强的菌株水平特异性。
利用荧光标记壬二酸及活体成像技术，研究发现脓毒症小鼠中，肠道来源的壬二酸可进入循环并优先在肺部积累。在肺内，壬二酸通过双重机制发挥作用：促进中性粒细胞凋亡，加速清除过度活化的炎症细胞；同时扩增MerTK⁺肺泡巨噬细胞，增强其通过“胞葬作用”清除凋亡细胞的能力，从而减轻肺组织损伤。机制上，壬二酸作为核受体PPAR-γ的激动剂，促进其核转位，直接结合至MerTK基因启动子区域，激活其转录表达，最终增强巨噬细胞的胞葬功能。
临床队列分析进一步支持上述发现。在两个独立的脓毒症合并ARDS患者队列中，肺泡灌洗液及血液中壬二酸水平较高的患者，其28天生存率、脱机天数及氧合指数均显著改善，且与疾病严重程度及炎症指标负相关。患者肺组织内壬二酸水平与MerTK⁺肺泡巨噬细胞数量、中性粒细胞凋亡水平及巨噬细胞胞葬能力呈正相关。中介分析提示这些细胞过程可能是壬二酸改善肺功能的关键媒介。此外，患者肠道中携带FMO基因的罗伊氏乳杆菌丰度亦与更好的预后及壬二酸水平正相关。
综上所述，该研究系统阐释了生酮饮食通过“微生物-肠-肺轴”缓解脓毒症肺损伤的机制。鉴于生酮饮食在危重患者中长期实施的风险，本研究提出一种更具可行性的转化策略：开发一种改良的富含油酸、非极端低碳水的营养配方，并联合补充经筛选的携带FMO基因的特定乳杆菌益生菌。这种“精准营养+靶向益生菌”的组合干预，有望在ICU中模拟生酮饮食的肺保护效应，同时提高干预的安全性，为脓毒症肺损伤的临床管理提供新思路。
图1. 本研究机制模型示意图
华南师范大学王璋、南方医科大学龚神海、美国加州大学圣地亚哥分校Jack A. Gilbert及广州医科大学附属番禺中心医院向之明为本论文的共同通讯作者。华南师范大学魏明远、易歆竹，广州医科大学附属番禺中心医院林转娣、蔡晶晶，深圳市人民医院陈善泽为共同第一作者。
王璋团队长期聚焦呼吸疾病微生物宿主互作机制开展研究。发现菌群区分慢阻肺病关键表型，提出“菌群-炎症”联合分型模式（ERJ, 2016, Thorax, 2018, AJRCCM, 2021）；绘制菌群宿主互作图谱，阐明呼吸道菌群宿主免疫调控机制（Nat Microbiol, 2022, Cell Host Microbe, 2023）；揭示环境污染通过呼吸道菌群紊乱影响呼吸健康，识别慢阻肺病早期发生的菌群风险因子（Nat Med, 2023, Cell Rep, 2025）；揭示“微生物-肠-肺”轴缓解脓毒症感染肺损伤的作用机制（Cell Metab, 2026）。为微生态作为呼吸疾病标志物及潜在干预靶标提供科学依据。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.005
制版人： 十一
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