Redox Biol | 蔡莉团队揭示肺腺癌化疗耐药新机制|全国肿瘤|肺癌|肺腺癌|蔡莉|顺铂

202 5 年全球癌症统计数据表明，肺癌仍是致死率最高的恶性肿瘤。肺腺癌占肺癌总病例 40% 以上，具有初诊晚期比例高、侵袭复发能力强、易发生远处转移及预后不佳等临床特点。临床针对肺腺癌的干预手段涵盖手术、放化疗、靶向及免疫治疗，但多数患者确诊时已错失手术时机，全身化疗成为晚期肺腺癌的主要治疗方案。以顺铂为代表的铂类药物是肺腺癌化疗的核心一线用药，其可通过形成 DN A- 铂加合物诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用并改善患者生存。然而，获得性耐药极大削弱顺铂临床疗效，也是肿瘤复发的关键诱因。因此，如何逆转顺铂耐药、识别关键耐药驱动因子，已成为提升肺腺癌患者预后的迫切临床需求。

近日，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院蔡莉教授团队在 Redox Biology 期刊在线发表了题为 Oxidative stress-driven m5C methylation by NSUN5 confers cisplatin resistance in lung adenocarcinoma through promoting glycolysis 的研究成果，报道NSUN5是氧化应激条件下顺铂耐药的关键驱动因子。

研究发现，顺铂诱导的活性氧（ ROS ）不仅通过 Nrf2 转录激活上调 NSUN5 的表达，还通过增强 NSUN5 的 Cys359 位点的 RNA 捕获能力来提升其甲基转移酶活性。 NSUN5 的过表达在临床上与肺腺癌的顺铂耐药及不良预后相关。在机制上，联合 RNA 亚硫酸氢盐测序（ Bis-seq ）和 RNA 测序（ RNA- seq ）分析鉴定出 GLUT1 是关键靶点。 NSUN5 通过两个功能位点催化 GLUT1 mRNA 的 m5C 甲基化： Cys359 负责 RNA 结合， Cys308 负责释放 m5C 修饰的 RNA 。随后， YBX1 识别并稳定该 m5C 修饰的转录本。最终， NSUN5 以 GLUT1 依赖的方式增强葡萄糖摄取，导致糖酵解增加，从而促进同源重组（ HR ）修复。这些发现为逆转肺腺癌的化疗耐药提供了新思路。