导读
本文为北京大学第六医院司天梅、苏允爱团队 2026 年 7 月3日发表于国际权威精神病学期刊《Molecular Psychiatry》系统综述，梳理重度抑郁症（MDD）中线粒体功能异常与神经炎症相互调控的分子机制，同时分类阐释传统抗抑郁药、快速起效药物、线粒体靶向制剂共同作用于线粒体通路的治疗靶点，为抑郁症病理机制与个体化新药研发提供统一生物学框架。
一、研究背景：重度抑郁的病理研究瓶颈
重度抑郁症全球患病率约 3.8%，是致残性最高精神疾病之一，但单胺类递质假说无法完整解释发病异质性、药物延迟起效、炎症共病等临床现象。现有大量基础研究证实线粒体损伤是抑郁核心病理特征，线粒体不只是细胞能量工厂，更是神经炎症上游调控枢纽。线粒体受损后会诱发内质网应激、钙稳态失衡、氧化应激、自噬紊乱，逐级激活先天免疫通路；线粒体损伤与炎症并非两条独立病变路径，二者存在双向协同放大效应，共同驱动抑郁起病、迁延加重与症状差异化，但二者交互的时序规律、细胞特异性分子通路此前缺乏系统性整合梳理。
大脑高耗能、能量储备匮乏的生理特点决定线粒体功能缺陷会直接损伤神经细胞，氧化磷酸化先天缺陷人群抑郁发病风险显著升高，从侧面佐证线粒体稳态对情绪调控的关键作用。本综述旨在整合现有预临床与临床证据，完整拆解线粒体 - 炎症交互分子机制，并以此框架解读各类抗抑郁药物的共有下游作用靶点。
二、重度抑郁症存在全域、多维度线粒体系统性损伤
抑郁患者与慢性应激动物模型存在整体性线粒体病变，损伤分为线粒体 DNA 异常、能量代谢障碍、质量控制系统紊乱、氧化还原失衡四大相互关联模块，共同构成神经细胞损伤网络。
图 1：重度抑郁症中线粒体功能障碍综合病理网络图
2.1 线粒体 DNA（mtDNA）结构与拷贝数异常
线粒体拥有独立环状基因组，编码氧化磷酸化必需基因，因紧邻活性氧生成位点极易发生氧化突变。慢性应激小鼠基底外侧杏仁核 mtDNA 总量下降，mtDNA 稳定相关基因表观修饰、单核苷酸多态性均和抑郁严重程度正相关。人体临床样本中，抑郁患者外周循环游离 mtDNA（ccf-mtDNA）浓度升高，代表应激造成线粒体破裂、基因组外泄，且游离 mtDNA 水平与认知损害、外周 IL-6 等炎症因子同步升高；血液线粒体拷贝数在青少年抑郁阶段即可出现异常，线粒体编码呼吸链复合体 I 亚基 ND1 在发作期患者体内显著降低。
现有荟萃分析提示不同研究存在结果异质性，部分队列未观察到拷贝数升高，mtDNA 作为抑郁通用外周生物标志物的可靠性仍需大样本纵向队列验证，但统一结论均支持 mtDNA 损伤属于抑郁标志性分子改变。
2.2 线粒体能量代谢全面受损
线粒体依靠三羧酸循环与氧化磷酸化生成 ATP 供给神经活动，慢性应激会直接抑制海马、杏仁核等情绪核心脑区全部五类呼吸链复合体活性，造成 ATP 合成不足。临床影像学与外周细胞检测均验证抑郁人群存在全身体能代谢缺陷：多脑区葡萄糖低代谢、复合体 I 活性下降；神经元胞外囊泡、外周血单核细胞线粒体呼吸效率与抑郁症状严重程度呈负相关；患者 T 细胞呼吸、糖酵解能力同步降低，脂肪酸氧化代偿性上调。
氧化磷酸化产能不足会触发无氧糖酵解代偿，造成脑脊液、血液乳酸堆积；肌酸、磷酸肌酸等能量缓冲物质在抑郁患者脑内含量紊乱，全部能量代谢指标变化均和情绪、认知症状直接关联，证明线粒体产能缺陷并非局部细胞现象，而是全身性病理改变。
2.3 线粒体质量调控体系多重紊乱
细胞依靠多层级质控系统修复、清除受损线粒体，该体系包含蛋白稳态、线粒体生物发生、分裂融合动态平衡、线粒体自噬与细胞凋亡四大环节，在抑郁状态下全部出现功能失衡。
线粒体蛋白稳态层面，mtDNA 突变会减少呼吸链蛋白合成，同时触发线粒体未折叠蛋白应激，加剧细胞毒性，但该通路和抑郁的直接因果证据仍有待补充；线粒体生物发生通路核心调控分子 PGC-1α、NRF1/2、TFAM 在慢性应激模型、患者外周血中表达下调，线粒体新生能力持续衰减。
线粒体分裂融合平衡被打破，融合蛋白 Mfn1/2、Opa1 表达降低，分裂蛋白 Drp1、Fis1 异常升高，线粒体碎片化加剧，外周血样本可检测到同类分子改变，但相关临床重复实验数量较少。线粒体自噬（PINK1-Parkin 通路）与凋亡通路失衡是核心损伤点，应激动物脑内 PINK1 下调、促凋亡 Bax 升高，抗抑郁药文拉法辛可逆转该比例；抑郁患者外周血出现 PINK1、自噬标志物升高、Parkin 降解缺失，代表受损线粒体无法被正常清除，细胞凋亡通路持续过度激活。
2.4 线粒体氧化还原稳态双向紊乱
呼吸链复合体 I、III 持续生成线粒体活性氧（mtROS），正常状态下 SOD、谷胱甘肽系统完成抗氧化中和。抑郁模型海马组织 mtROS 大量蓄积、SOD 抗氧化酶活性下降，患者脑组织抗氧化系统同样失衡，Cu/Zn-SOD 升高、谷胱甘肽合成不足。mtROS 具备双重生物学效应，过量会直接破坏 mtDNA、抑制线粒体自噬，放大细胞损伤；低水平适度氧化应激可激活 NRF2 保护通路，诱导热休克蛋白、血红素氧合酶等抗炎保护分子，提升神经抗应激能力。抑郁状态下氧化还原调控完全失控，既产生大量氧化毒性产物，又丧失内源性细胞保护机制，成为关键治疗切入点。
三、线粒体损伤与神经炎症形成双向自我放大病理环路
综述明确线粒体损伤与炎症并非平行病变，而是存在上下游驱动、反向加重的闭环交互，该环路是抑郁持续进展、临床症状多样化的核心机制。
3.1 线粒体损伤是神经炎症的上游启动信号
慢性应激破坏线粒体膜完整性，释放线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs，核心为 mtDNA 与 mtROS），通过两条独立先天免疫通路激活炎症：胞质内游离 mtDNA 激活 cGAS-STING 通路，诱导 I 型干扰素、TNF-α、IL-6 大量分泌；溶酶体、细胞外 mtDNA 结合 TLR9 受体，启动 NF-κB 炎症转录程序；过量 mtROS 直接激活 NLRP3 炎症小体，切割成熟 IL-1β、IL-18 促炎因子。
动物模型发现，氟西汀可通过星形胶质细胞 p53 通路提升线粒体自噬，清除破损线粒体后外周炎症因子同步下降；神经元特异性过表达融合蛋白 Mfn2 可阻断脂多糖诱导的中枢小胶质细胞活化、减少 IL-1β 释放；外源性健康线粒体移植可直接抑制胶质细胞炎症反应、提升海马 BDNF 与神经发生，同步改善抑郁样行为，直接证明线粒体损伤是神经炎症的启动源头。目前相关证据以动物实验为主，人体临床多为横断面关联研究，二者时序先后、细胞特异性差异仍缺乏长期队列佐证。
图 2：线粒体功能障碍作为抑郁炎症激活上游驱动通路示意图
3.2 炎症反向加重线粒体损伤，形成恶性循环
炎症刺激会直接破坏线粒体完整结构，脂多糖诱导全身炎症后，多脑区线粒体碎片化、ATP 产量下降、mtROS 蓄积，线粒体新生、线粒体自噬通路被全面抑制；恢复 PINK1-Parkin 自噬通路可同时阻断炎症通路活化与线粒体破坏，证实二者互相强化。
抑郁患者星形胶质细胞线粒体自噬缺陷伴随免疫标志物升高；线粒体全基因组关联研究发现 mtDNA 突变与外周 CRP 炎症指标共同升高抑郁发病风险；高 CRP 炎症亚组患者体内线粒体融合、自噬蛋白表达显著高于低炎症人群，说明炎症水平直接调控线粒体质控系统活性。线粒体功能指标、炎症标志物共同影响脑白质完整性、抑郁症状严重程度，炎症可作为调节因子放大线粒体损伤带来的情绪损害，完整的自放大环路解释了抑郁症反复发作、难治化的生物学基础。
图 3：线粒体 - 炎症双向自我强化环路示意图
四、各类抗抑郁干预药物的共有线粒体调控靶点
综述将现有抗抑郁方案分为传统单胺类药物、氯胺酮类快速起效制剂、线粒体靶向新型辅助药物三类，分别阐释其差异化线粒体修复机制，所有药物最终均通过抑制线粒体 - 炎症环路发挥抗抑郁效果。
图 4：各类抗抑郁药物线粒体调控机制汇总图
4.1 传统抗抑郁药：渐进式修复线粒体稳态，间接抑制炎症
SSRI、SNRI、三环类抗抑郁药除经典单胺再摄取抑制作用外，共同下游通路为缓慢重塑线粒体功能。能量层面，氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛可分别提升海马、皮层、纹状体呼吸链复合体活性，增强小白蛋白中间神经元线粒体代谢，改善抑制性神经环路可塑性，解释传统药物 2–4 周延迟起效特征；药物对呼吸链存在动态调控，短期给药提升产能，长期治疗逐步回归稳态。
达泊西汀阻断谷氨酸诱导钙超载、避免线粒体去极化；氟西汀激活 NIX 介导线粒体自噬，加速星形胶质细胞内破损线粒体清除。线粒体修复直接关联抗炎效果，氟西汀稳定线粒体膜电位、降低 mtROS 后，NLRP3 炎症小体、细胞焦亡通路同步被抑制，若人为阻断自噬，药物抗炎、抗抑郁效果完全消失，PGC-1α 作为核心枢纽整合线粒体代谢与免疫调控信号，是传统药物共用分子通路。
4.2 快速起效抗抑郁药：急性线粒体代谢重编程，快速激活自噬
氯胺酮、艾司氯胺酮等 NMDA 拮抗剂起效机制区别于传统药物，单次给药即可快速重塑线粒体代谢效率，而非缓慢提升产能。单次氯胺酮可即刻逆转应激造成的皮层、小脑呼吸链复合体抑制，快速降低 mtROS 氧化损伤；同时激活内侧前额叶 NIX 线粒体自噬，清除受损线粒体以阻断 TNF-α 介导抑郁表型。
氯胺酮疗效依赖脾 - 脑轴外周免疫信号调控迷走神经，进而改变中枢线粒体代谢；人脑类器官实验显示艾司氯胺酮短暂抑制氧化磷酸化与糖酵解，重塑细胞钙信号、神经元兴奋性。麦角酸二乙酰胺、裸盖菇素等致幻类快速起效物质同样依托 SIRT1-PGC-1 轴调控线粒体呼吸、促进神经可塑性，快速纠正线粒体 - 炎症失衡。
4.3 线粒体靶向新型辅助干预制剂
该类药物不作用于单胺、NMDA 受体，直接靶向线粒体修复通路，分为代谢调节剂、抗氧化剂、天然黄酮、降糖辅助药四类。美金刚可提升呼吸链复合体 I、V 活性，但现有临床研究疗效结论不一致；黄芩苷可透过血脑屏障提升前额叶 ATP，仅停留在动物实验阶段。
二甲双胍、吡格列酮两类降糖药通过 AMPK 通路促进线粒体新生与自噬，减少中枢炎症，临床联合使用可轻度改善抑郁症状，但共病、人群异质性会削弱疗效；肌酸、辅酶 Q10、N - 乙酰半胱氨酸、NAD + 前体可分别改善脑能量储备、抗氧化、清除 mtROS，动物模型证据充分，人体临床仅证实辅酶 Q10、肌酸可缓解抑郁疲劳，NAC 需长期给药起效，NAD + 前体仍缺乏人体有效数据。
五、研究总结与展望
越来越多的证据表明，线粒体功能障碍是重度抑郁症核心的整合性病理机制，其影响远超能量生成缺陷。mtDNA 完整性、生物能量能力、质量控制系统与氧化还原稳态的异常，共同构成了细胞脆弱性网络，并直接与先天免疫信号通路交汇。线粒体自噬与氧化平衡失调，加上线粒体危险信号的释放，使线粒体功能障碍成为神经炎症激活的强效上游驱动因素；反过来，炎症应激又会进一步损伤线粒体结构与功能，形成双向自我强化的线粒体 - 炎症环路，这可能是抑郁症发病、进展与临床异质性的重要基础。
这一机制框架为理解抗抑郁药的疗效提供了统一视角。传统抗抑郁药的延迟起效，部分源于对线粒体生物能的渐进式恢复、质量控制的增强与对线粒体驱动炎症的抑制；氯胺酮等快速起效药物则通过急性线粒体代谢重编程与自噬激活，提示早期纠正能量与氧化紊乱即可触发下游的突触与行为恢复。线粒体靶向化合物进一步印证了线粒体是不同治疗机制的汇聚靶点。
目前该领域仍存在诸多挑战。人类中线粒体 - 免疫交互的时间层级、细胞特异性与因果关系尚未完全阐明。未来需要整合外周与中枢生物标志物、神经影像、单细胞转录组与功能线粒体检测的纵向研究，以区分适应性与病理性反应，识别最可能从线粒体靶向干预中获益的患者亚群。提出将抑郁症重新定义为线粒体 - 免疫稳态失衡的疾病，为理解其生物学复杂性提供了连贯框架，靶向线粒体 - 炎症轴不仅有望提升抗抑郁疗效，也为推动抑郁症的机制化、个体化治疗提供了新方向。
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03732-y
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