最近，A 股里一只猴子抢了不少风头。
7 月中旬，国内实验用食蟹猴的现货单价突破 20 万元，部分出口级猴源报价超过 22 万元。有研究人员在社交媒体上称，打遍全国各地的猴场电话，得到的回复都一样：今年的猴子已经被合作方订完了。半年前，这个数字还在 14 万元左右，半年涨了四成多，一只实验猴现在大致等价于一辆中档汽车。
A 股也跟着热闹起来，“实验猴概念股”连续多日领涨，社交平台上开始流传各种猴场的存栏数据和券商研报截图。一次行情，让实验猴这个不为大众熟悉的品类迅速成为顶流。
股价和段子之外，相信大家也已经看到不少关于行情和相关股票的分析，但似乎为外界所忽略的是，就科学本身而言，为什么一种用于临床前研究的实验动物，会成为创新药产业链上的稀缺资源？
答案得从 100 多年前的一场传染病说起。
猴子是怎样进入实验室的
1908 年，维也纳的病理学家卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）和埃尔温·波珀（Erwin Popper）试图找到脊髓灰质炎的病原体。他们从一名死于该病的男孩体内提取脊髓材料，制成无菌悬液，先后注射给兔子、豚鼠和小鼠，没有一种产生反应。最后，他们把同样的悬液注射给 1 只恒河猴和 1 只狒狒，2 只猴子的中枢神经系统都出现了与人类患者高度相似的病理损伤。
这是人类第一次在实验动物身上复现脊髓灰质炎。兔子、豚鼠和小鼠不易感，原因在后来的研究中逐渐明了：脊灰病毒进入细胞，需要依赖宿主细胞表面的特定受体。灵长类动物表达的受体能被病毒有效识别，啮齿类动物的相应受体则不能。人类是脊髓灰质炎病毒的自然宿主，少数灵长类动物在实验条件下也可感染。1908 年，兰德施泰纳还不知道这个原因，但他的实验已经表明一件事：对于某些疾病，猴子能提供其他实验动物无法提供的信息。
到 20 世纪 50 年代，猴子在脊灰研究中的角色进一步扩大。乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）团队用猴肾细胞大规模培养脊灰病毒，以此为基础开发灭活疫苗，再用恒河猴进行安全性验证。那个年代，猴子在药物研发中的角色依旧更接近一种生物材料来源，主要提供细胞和组织来培养病毒、检验疫苗效力。物种选择主要依靠经验和可得性，还没有形成系统性的科学原则。
改变这一切的是 1961 年暴露出来的沙利度胺（thalidomide）灾难。这款在欧洲广泛使用的镇静药，在当时常用的大鼠实验中未显示出相同的致畸效应，却导致全球超过 1 万名婴儿出生时出现严重肢体畸形。事后补充测试发现，沙利度胺可以在灵长类动物身上复现致畸效应。
这场灾难推动各国建立药物上市前的强制安全性评价制度。美国于 1962 年通过《凯弗维尔－哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendments），英国于 1968 年颁布《药品法》。“先在动物身上做安全性测试”从行业惯例变成法律义务。沙利度胺事件也证明了一件事：选择什么动物做实验，可能决定研究者能否发现真正的风险。
“像人”只是一个过于简单的解释
“猴子像人”，通常是人们对实验猴最直接的解释。
这句话没有错，只是过于粗糙。非人灵长类动物在大脑结构、视觉、免疫系统、生殖生理和社会行为上的确与人类更接近。2023 年，美国国家科学院的一份共识报告认为，实验猴只占生物医学研究所用动物的一小部分，但在复杂神经活动、传染病、免疫反应、生殖发育等研究中仍有重要作用。
可在药物研发中，科学家并不会简单地挑选“基因最像人”的动物。真正决定一种药要不要用猴子的，是它能否在动物体内找到同一个靶点。
这一点在 1997 年被写进了国际规则。那一年，国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布 S6 指南《生物技术产品的临床前安全性评价》，确立了一个原则：生物药的安全性研究必须在“药理相关物种”（pharmacologically relevant species）上进行。实验动物必须能与候选药物产生真实的药理交互，否则实验就没有信息量。
传统小分子化学药通常能在大鼠、犬等物种中找到可用的代谢和毒理模型。到了大分子生物药时代，这条原则的筛选力才完全释放。单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）、基因治疗和部分细胞治疗产品的药理作用，高度依赖与特定蛋白靶点的结合。大鼠和小鼠在很多情况下并不表达相应的同源靶点。食蟹猴因为在靶点结构和免疫系统上与人的匹配度较高，在不少项目中成为少数合格物种之一，甚至是唯一的药理相关物种。
反过来说，如果啮齿类动物已经能够产生有效的药理反应，就没有必要为了“更接近人”而机械地增加猴实验。ICH S6 的物种选择跟着药物的作用机制走，并不预设某一种动物必须出场。
但即便是最接近人类的动物模型，也有预测盲区。2006 年，德国 TeGenero 公司开发的抗 CD28 单克隆抗体 TGN1412 在食蟹猴身上完成了临床前安全性评价，未观察到能够预示人体严重反应的毒性信号。进入英国北威克公园医院（Northwick Park Hospital）的 Ⅰ 期临床试验后，6 名健康志愿者在注射后 90 分钟内相继出现严重的细胞因子风暴（cytokine storm），并发展为多器官功能衰竭。所有人最终存活，但这成为药物安全性评价史上最严重的物种间预测失败事件之一。
不过，尽管存在这样的盲区，在大分子生物药的安全性评价中，食蟹猴目前仍是能够同时提供活体水平靶点结合、免疫应答和多器官代谢信息的重要模型。
创新药跑得快，猴子繁殖得慢
理解了实验猴为什么会成为某些药物的刚需，也就能理解最近其价格为何大幅上涨。
过去几年，国内大分子生物药管线集中增加，ADC、GLP-1、双抗、小核酸、细胞与基因治疗产品扎堆递交 IND（Investigational New Drug，新药临床试验申请）。据行业估算，目前国内新分子管线中，超过 70% 在安全性评价环节需要使用实验猴，单款药物的毒理试验通常消耗 60—80 只。需求按季度波动，供给却无法在短期内响应。
国内实验猴总存栏量约 22 万只，但存栏量不等于可用供给。用于 GLP（Good Laboratory Practice，良好实验室规范）安全性评价研究的猴子，需要满足严格的准入条件：年龄通常要求为 3—5 岁，体重在特定范围内，遗传背景清晰可追溯，没有特定病原体感染，也没有被此前的实验使用过。
一只接受过某种药物处理的猴子，体内的生理基线已经改变，不能再用于另一项需要清洁基线的毒理研究。不同项目争抢的，是这些条件全部合格、来源清楚、能按时交付的个体。据行业估算，国内实验猴年出栏量维持在 3 万只左右，而 2026 年全行业需求预计超过 6 万只。
产能也无法快速扩张。食蟹猴大约 4 岁性成熟，妊娠期约 5 个半月，哺乳期超过半年，幼猴长到实验年龄又需要 2—3 年。从留种到下一代商品猴可以交付，完整周期为 6—7 年。今天做出的任何扩产决策，要到 2032 年甚至 2033 年才能看到产出。
高价还在侵蚀未来的供给。当一只商品猴能卖到 20 万元，猴场有强烈动机把能出栏的个体尽快卖掉，很少愿意把年轻母猴留下来做种。2023 年的行业调查显示，受调查猴场中，8 岁以上繁殖母猴占比已达 80%。食蟹猴在较年轻时产仔率更高，随后会随年龄增长而下降。种群老化意味着整体繁殖率逐年走低。今天的高价，一部分是在透支明天的供给。
替代实验猴，已经进行了 70 多年
就在实验猴地位愈发重要的同时，替代它的技术也在不断发展。
早在 1949 年，也就是猴肾细胞即将成为脊灰疫苗重要生产工具的时期，约翰·恩德斯（John Enders）、托马斯·韦勒（Thomas Weller）和弗雷德里克·罗宾斯（Frederick Robbins）证明，脊灰病毒可以在体外的非神经组织细胞培养物中增殖。在此之前，脊灰研究高度依赖接种活猴并观察其神经系统病变。恩德斯等人的突破，让科学家能够在完整动物体外研究和检测病毒。3 人因此获得 1954 年诺贝尔生理学或医学奖。
这项突破并没有彻底结束脊灰研究对猴源材料的依赖。索尔克后来仍使用原代猴肾细胞培养病毒，用于灭活疫苗的生产。变化更多体现在依赖方式上：研究者不再只靠让整只猴子发病来判断病毒的存在，组织和细胞培养开始接手一部分工作。
1959 年，英国学者威廉·拉塞尔（William Russell）和雷克斯·伯奇（Rex Burch）出版《人道实验技术原理》，系统提出 3R 原则：替代（Replacement）、减少（Reduction）和优化（Refinement）。但从概念到可用的工具，发展相当缓慢。
真正改变技术可能性的节点出现在 21 世纪。2009 年，科学家从肠道干细胞培养出肠道类器官。这不是简单的一层细胞，而是能够在培养基中自我组织成三维结构的微型组织，具备肠道绒毛和隐窝的基本形态，可以模拟肠上皮的部分屏障功能和药物代谢反应。
类器官随后扩展到肝、肾、脑、肺等多个器官类型，成为在体外检测靶器官毒性的有力工具。例如，要测试一款候选药物是否损伤肝细胞，类器官已经能够给出有参考价值的答案。
2010 年，哈佛大学维斯研究所制造出第一个肺器官芯片：在一片指甲盖大小的透明芯片上，用微流控通道分隔出气体侧和液体侧，中间夹着一层活的人肺上皮细胞，再通过机械拉伸模拟呼吸运动。研究人员由此可以在体外观察药物颗粒如何与肺组织互动。
2022 年，美国通过《FDA 现代化法案 2.0》，不再把动物实验作为新药申报获取非临床证据的唯一法定路径，允许类器官、器官芯片等非动物方法提供部分证据。2025 年，美国食品药品监督管理局（FDA）进一步发布替代技术路线图和指导原则草案，推动单克隆抗体类药物缩减非人灵长类动物毒理试验。
70 多年走下来，这些工具在特定环节已经展现出实用价值，但各自都有适用范围。类器官没有完整的血液循环和免疫系统，可以回答“这款药是否损伤肝细胞”，却很难回答“这款药在全身循环后是否会引发系统性免疫反应”。器官芯片试图在微流控平台上连接多个器官模型，以逼近全身效应，但目前的复杂度和标准化程度距离替代活体实验还很远。
计算毒理学和人工智能预测模型面临一个更根本的限制：训练数据主要来自已有的动物实验。面对已知毒性机制，它们可以作出有用的预测；面对全新靶点和全新分子类型，数据不足会直接限制模型能力。
脊灰研究中猴模型的误导和 TGN1412 的预测失败都提醒过我们，活体模型有盲区，体外系统和计算模型同样有自己的边界。这类物种间免疫差异能否由体外系统提前发现，取决于模型是否包含正确的免疫细胞、受体表达和刺激条件。问题不只在于工具的精度，也在于人类对自身免疫系统的理解仍不完整。
因此，在可预见的未来，实验猴仍难被完全替代。更可能出现的变化是，它的使用范围逐渐缩小，使用门槛不断提高，最终被留给少数确实无法由其他模型回答的问题。
参考资料：
1.https://www.slarc.org.cn/dwyx/article/2024/1674-5817/1674-5817-2024-44-4-343.shtml
2.https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0348130
3.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7108595/
4.https://www.nationalacademies.org/publications/26857
5.https://www.fda.gov/about-fda/fda-history-exhibits/brief-history-center-drug-evaluation-and-research
6. https://www.congress.gov/bill/117th-congress/senate-bill/5002/text/es
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