本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。
在代谢性疾病与减重治疗领域，GLP-1 受体激动剂（如司美格鲁肽、利拉鲁肽等）无疑是近年来最受瞩目的明星药物。但对于患者来说，这类疗法仍旧存在繁琐的皮下注射、胃肠道副作用等现实痛点。
最近，华东师范大学生命科学学院、上海尚思自然科学研究院、上海市调控生物学重点实验室、华东师范大学医学合成生物学研究中心叶海峰、管宁子等人在 Nature 发表研究，开发了一款名为 GIFT 的工程益生菌。它可以在肠道里感知葡萄糖变化，葡萄糖升高时启动治疗分子的表达，葡萄糖下降后又自动关闭。研究人员将 GLP-1 接入这套系统，并在多种糖尿病小鼠模型和自发性 2 型糖尿病食蟹猴中验证了降糖效果。
根据华东师范大学报道，为推动该技术的临床转化与产业化落地，叶海峰等人联合创立了上海合生纪生物科技有限公司，GIFT 相关核心技术已申请中国发明专利、PCT 国际专利，并进入美国和欧洲。目前，该团队正致力于底盘安全性改造和生产工艺优化，以符合 GMP 标准。
在这项研究中，团队选用了大肠杆菌 Nissle 1917（EcN）作为底盘细胞，引入了来自恶臭假单胞菌的葡萄糖响应型转录调控蛋白 HexR，并设计了含有特定结合位点的合成启动子当血糖或者肠道中的葡萄糖比较低时，HexR 与启动子结合，会抑制下游基因表达；当葡萄糖升高并被细菌代谢后，会产生一种叫 KDPG 的分子，KDPG 会结合 HexR，下游基因随之开启。
为调试这套“血糖开关”，研究人员最初没有直接接入 GLP‑1，而是接上荧光蛋白 sfGFP ，当作“指示灯”来调试这套系统。经过优化，最终得到的系统在 20 mM 葡萄糖下，报告基因表达可提高约 48.8 倍；低于 5 mM 时反应较弱，超过 10 mM 后明显增强，这个阈值和糖尿病临床诊断的血糖阈值相匹配。
而且这个开关可以反复使用：葡萄糖升高，基因打开；葡萄糖降低，表达下降；再次升高，又能重新开启。
在培养皿里证明有效后，研究人员又把下游换成了 LuxCDABE 发光系统，观察它进入动物肠道后还能不能工作。正常小鼠吃下工程菌后，发光信号很弱；人为升高葡萄糖后，肠道中的发光信号增强，血糖下降后又减弱，再次升高葡萄糖，信号还能重新出现。
需要明确的一点：GIFT 并不直接检测血液里的葡萄糖，而是感知肠道内的葡萄糖水平。研究人员证实，db/db 小鼠（2 型糖尿病小鼠模型）不仅血糖明显高于正常小鼠，肠道中的葡萄糖也明显升高，可以达到大约 15 mM，已经足以激活 GIFT。把同样的工程菌分别喂给正常小鼠和 db/db 小鼠后，后者肠道中的发光信号也明显更强。
基于此，研究人员才真正把下游换成 GLP-1，让 GIFT 从一个葡萄糖传感器变成治疗系统。为了让细菌生产出的 GLP-1 能释放出来，他们还加入了信号肽，并通过细胞实验确认这些 GLP-1 具有生物活性。
随后，他们把这种 GIFTGLP-1 喂给 db/db 小鼠。给药以后，小鼠体内的 GLP-1 开始升高，大约在 2-4 小时达到高峰，同时胰岛素增加，血糖随之下降。随着血糖逐渐回落，GLP-1 水平也开始降低。
也就是说，整个过程基本按照设想形成了一个闭环：高糖出现，工程菌被启动；工程菌生产 GLP-1；GLP-1 促进胰岛素分泌并降低血糖；等血糖降下来后，工程菌又逐渐停工。
由于工程菌不会长期留在小鼠肠道里，单次给药的效果也是暂时的。研究人员随后让 db/db 小鼠连续 30 天每天口服 GIFTGLP-1。与对照组相比，GIFTGLP-1组的空腹血糖明显下降，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善，HbA1c（糖化血红蛋白）也有所降低。同时，小鼠体重增长减慢，脂肪量、甘油三酯和总胆固醇下降。
研究人员还测试了它对餐后血糖的反应。他们先让小鼠吃下工程菌，再给予普通可乐或者巧克力。高糖食物会迅速升高葡萄糖，同时启动 GIFT；而在无糖可乐等低糖条件下，系统反应较弱。换成能够生产 GLP-1 的版本后，无论在高脂饮食诱导的肥胖小鼠还是 db/db 小鼠中，可乐和巧克力造成的餐后血糖峰都被一定程度压低。
其中一组对照结果也很有意义：在单纯高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，虽然小鼠肥胖且存在胰岛素抵抗，但空腹血糖并没有高到足以明显启动 GIFT，因此 GLP-1 没有明显升高，空腹血糖也没有显著下降。这说明，GIFT 并不是吃进去以后就持续生产 GLP-1，而是真的存在一个葡萄糖启动门槛。
长期治疗后，研究人员还看到糖尿病小鼠的一些肝脏、肾脏和肠道损伤指标有所改善。不过这些结果目前仍来自小规模动物实验，更适合理解为整体血糖和代谢改善后，部分并发症相关指标随之好转，还不能直接说它已经能够治疗糖尿病肾病或脂肪肝。
论文还把 GIFT 和司美格鲁肽做了部分比较。一个值得注意的现象是，GIFT 产生的外周 GLP-1 水平远低于司美格鲁肽处理后的相关水平，但仍然能够产生降糖效果。研究人员发现，GIFT 产生的 GLP-1 在门静脉中的浓度明显高于外周血，因此推测它可能不完全依赖大量 GLP-1 进入全身循环，而是通过肠道、肝门静脉和神经通路共同发挥作用，不过这部分机制还没有完全解释清楚。
在作者设计的小鼠实验中，司美格鲁肽与甘精胰岛素联用后，低血糖事件有所增加，而 GIFTGLP-1 与胰岛素联用时没有观察到额外增加的低血糖。研究人员认为，这可能和它“高糖启动、低糖关闭”的特点有关。不过，这些仍然只是特定条件下的动物实验，不能据此得出 GIFT 比司美格鲁肽更安全的临床结论。
这项研究还在自发性 2 型糖尿病食蟹猴中进行了研究。糖尿病猴单次口服 GIFTGLP-1 后，GLP-1 和胰岛素升高，血糖随之下降，而且降糖作用可以持续数天。在随后约 5 周的实验中，研究人员每 3 天给药一次，5 只糖尿病猴的空腹血糖逐渐下降，口服葡萄糖耐量和胰岛素抵抗也有所改善，体重基本稳定，常用血常规和肝肾功能指标没有出现明显异常。
但即便灵长类结果积极，依旧存在实验局限性：食蟹猴长期治疗样本仅 5 只，并且没有设置仅含空载底盘细菌、不表达 GLP‑1 的对照组，主要依靠猴子自身给药前后指标做对照。
尽管动物实验数据展现出可观潜力，但 GIFT 走向临床应用仍面临多重技术与科学挑战。
目前这套葡萄糖响应基因回路依托质粒进行表达，还带有实验室抗生素抗性标记，临床转化需要将功能元件稳定整合至细菌染色体并去除抗性标记；同时 EcN 底盘菌株自带 pks 基因岛，有可能产生一种叫 colibactin（科里杆菌素）的基因毒性代谢物，存在潜在的安全风险。
另外 GIFT 感知的是肠道葡萄糖而非直接监测血糖，人体饮食、胃排空、肠道吸收和个体肠道菌群的高度异质性，会影响肠道葡萄糖与全身血糖的对应关系，该关联能否在人体内稳定复现仍有待临床试验验证。作为活体工程菌治疗产品，它还需要完成 GMP 生产工艺搭建、系统性大样本安全评估以及监管层面的完整审评流程，才能真正应用于患者。
1.Guan, N., Kong, D., Gao, X. et al. Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10909-6
运营/排版：何晨龙
注：封面/首图由 AI 辅助生成
本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。
热门跟贴