Adv Sci | 王频团队联合王雷、Jian-Hua Mao团队构建跨组织细胞形态学标志物，实现消化道癌前病变与肿瘤风险分层|全国肿瘤|劳伦斯|基质|形态学|王雷(中国演员)|细胞

精准肿瘤学正在从“按器官分类”逐渐走向“按共同生物学特征分类”。然而，现有组织无关（tissue-agnostic）策略仍主要依赖基因突变、蛋白表达等分子标志物，对癌前病变和早期肿瘤的风险管理帮助有限；同时，全面分子检测还受到成本、可及性和周转时间的限制。相比之下，H&E染色病理切片几乎存在于所有肿瘤诊疗流程中，其中蕴含的细胞形态、间质结构和免疫微环境信息，可能成为一种更普适、更易推广的精准分层入口。

近日，复旦大学附属中山医院王频团队联合南京大学附属鼓楼医院王雷、美国劳伦斯伯克利国家实验室Jian-HuaMao等国内外团队在 Advanced Science 在线发表题为Tissue-Agnostic Cellular Morphometric Biomarkers for Risk-Adapted Management Across Gastrointestinal Precancerous Lesions andCancers的研究论文。研究建立了一套无监督、可解释的人工智能框架，从常规H&E全切片图像中发现细胞形态学标志物（Cellular Morphometric Biomarkers，CMBs），并在结直肠癌、胃癌、食管癌以及结直肠腺瘤和早期食管病变等9个队列、共2,602例患者中进行验证。最终获得的13-CMB特征组合不仅能够跨消化道器官进行预后分层，还可用于癌前病变和早期肿瘤的进展风险评估。研究的核心思路是：先在结肠癌病理切片中通过无监督学习“自动发现”形态学词汇，再将固定的CMB字典不经重新训练直接迁移至直肠癌、胃癌和食管癌，仅进行器官特异性的风险阈值校准；随后进一步将同一套CMB特征用于结直肠腺瘤和早期食管病变，识别复发或进展高风险人群。多组学分析进一步显示，这些CMB并非单纯的“黑箱分数”，而是可对应肿瘤细胞增殖、免疫排斥以及纤维化/基质屏障等可解释的肿瘤微环境状态。本研究建立了“无监督发现—跨组织迁移—癌前风险管理—多组学解释”的完整框架，为利用常规H&E病理切片开展可解释、可扩展的风险适配精准管理提供了新的技术路径。

本研究首先以 TCGA 结肠癌队列为发现集，在 H& E 全切片图像中采用无监督 CMB-ML 框架学习 128 种细胞形态学标志物。每一种 CMB 由 15 项可解释的形态学属性组合而成，包括细胞核大小、染色质密度、核轮廓平滑度以及核周背景特征等。在 128 个 CMB 中，有 75 个与患者预后显著相关；进一步通过多变量建模筛选出 13 个最具代表性的 CMB ，构建 CMB 风险评分（ CMBRS ）和高、中、低风险分组（ CMBRG ）。在结肠癌发现队列中， CMBRS 在校正 TNM 分期等临床因素后仍保持独立预后价值（ HR=2.08 ， p=0.001 ）。

更关键的是，研究者没有在新的癌种上重新训练模型，而是将从结肠癌中学习到的 CMB 字典直接迁移至直肠癌、胃癌和食管癌，仅针对不同器官的基础风险进行阈值校准。 13-CMB 特征在三个癌种中均保持显著的预后分层能力：直肠癌 HR=4.414 、胃癌 HR=2.385 、食管癌 HR=2.693 ，且均 p<0.0001 。随后在真实世界队列中，又对 307 例结直肠癌和 208 例胃癌患者进行了外部验证，进一步证实该 CMB 体系具有较好的跨组织可迁移性和可重复性。

图 . 研究总体流程： Pan-GI H&E → 无监督 CMB -ML → 跨组织迁移 → 风险适配管理

本研究更具临床转化价值的一点，是把 “ 晚期肿瘤中的高危形态学模式 ” 前移到癌前病变和早期病变管理中。在结直肠腺瘤患者中， CMBRG 能够区分复发风险：低风险组的中位无复发生存期为 42.5 个月，而高风险组仅 23.7 个月；在校正年龄、性别、病变部位和腺瘤数量等临床因素后， CMBRS 仍是独立风险因素。这提示在传统病理诊断相同或相近的患者中，形态学风险评分有望帮助决定谁可以适当延长复查间隔，谁需要更密集的结肠镜随访。

在早期食管病变中，风险分层差异更加明显：低风险食管炎症患者中超过 95% 未发生进展，近 70% 最终恢复为正常组织；而高风险炎症患者 28/28 （ 100% ）全部出现病变进展。对于低级别上皮内瘤变（ LGIN ），低风险组无人进展，而高风险组 11/11 （ 100% ）全部进展。这一结果提示，基于 CMB 的风险评估有潜力把 “ 所有人同样随访 / 同样干预 ” 的管理模式转变为更加个体化的监测与早期干预策略。

为了回答 “AI 到底看到了什么 ” ，研究团队进一步使用 bulk RNA- seq 、单细胞 RNA 测序和多重免疫组化对 CMB 进行生物学解码。 13 个特征中有 11 个可富集到明确的生物学功能，包括细胞增殖、 DNA 修复、免疫反应、细胞连接、细胞骨架和细胞外基质等。在前瞻性收集的 17 例结肠癌样本中，单细胞测序共分析 106,515 个细胞并分为 11 个主要细胞群。部分高风险 CMB 与成肌纤维细胞富集和广泛细胞外基质重塑相关，同时伴随 T 细胞难以进入肿瘤巢，呈现典型的 “ 免疫排斥 / 基质屏障 ” 表型；另一些 CMB 则对应更活跃的免疫 - 基质细胞互作。

因此， CMB 并非单纯的统计学预后指标，而可被视为肿瘤微环境生物学状态的 “ 形态学印记（ morphological imprints ） ” 。本研究从常规 H&E 病理切片出发，把数字病理从 “ 诊断当前是什么 ” 进一步推进到 “ 预测未来可能怎样发展 ” 。由于 H&E 切片成本低、临床覆盖广，这类可解释的形态学标志物有望成为高成本分子检测之外的一种可扩展补充工具。作者同时指出，研究目前仍主要基于回顾性多中心队列，需进一步开展前瞻性验证。

复旦大学附属中山医院王频、南京大学附属鼓楼医院蒋成飞、美国劳伦斯伯克利国家实验室 / 加州大学洛杉矶分校 April W. Mao 、南京大学附属鼓楼医院孙琦、复旦大学附属中山医院陆益俊为该研究成果的共同第一作者。复旦大学附属中山医院王频教授、南京大学附属鼓楼医院王雷教授、美国劳伦斯伯克利国家实验室 Jian-Hua Mao 教授为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77353

制版人：十一

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