刘如谦创立，nChroma公司表观遗传疗法，治愈慢性乙肝，已开展人体临床试验|cccdna|hbv|乙型肝炎|刘如谦|慢性乙肝|抗原|病毒|遗传疗法

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种长期疾病，全球约有 2.5 亿人受其影响。大多数感染者多年内无明显症状，但一旦出现症状，可能包括疲劳、黄疸和腹痛。目前的抗病毒治疗旨在控制病毒，但无法根治，且通常需要长期服药。这促使研究人员尝试寻找一种无需终身服药就能阻止感染的方法。

2024 年 12 月，刘如谦教授联合创立的两家生物技术公司 Chroma Medicine 和 Nvelop Therapeutics 宣布合并，成立nChroma Bio，新公司通过结合 Chroma 的表观遗传编辑技术与 Nvelop 的下一代体内递送技术，开发肝脏靶向的表观遗传编辑疗法，以实现用于慢性乙型肝炎（CHB）等疾病的功能性治愈，其开发的表观遗传疗法——CRMA-1001，已在人类肝细胞和小鼠模型中成功关闭了 HBV 基因。

近日，nChroma Bio公司的研究人员在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Development of an investigational epigenetic silencer therapy to transcriptionally inactivate viral DNA in chronic hepatitis B 的研究论文。

该研究开发了一种表观遗传疗法——CRMA-1001，通过向游离和整合的 HBV DNA 添加 DNA 甲基化修饰，从而在转录水平上持久地沉默 HBV 病毒的两种形式——cccDNA和intDNA，以实现慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈。目前，还疗法已在慢性乙型肝炎成人患者进行1/2 期临床试验。

慢性乙型肝炎（CHB）是一种严重的肝脏疾病，全球约有 2.5 亿人受其影响，慢性乙型肝炎相关的肝硬化和肝细胞癌每年导致超过 100 万人死亡。

慢性乙型肝炎（CHB）由未被清除的乙型肝炎病毒（HBV）感染引起，HBV 是一种包膜病毒，含有部分双链 DNA。HBV 存在多种 DNA 形式，其持续存在主要归因于病毒在肝细胞核内维持共价闭合环状 DNA（cccDNA），以及整合到感染肝细胞基因组中的 HBV DNA（intDNA）。松弛环状 DNA（rcDNA）是病毒颗粒中主要存在的 DNA 形式，也是 cccDNA 的前体。cccDNA 作为病毒 RNA 转录的模板，是 HBV 持续感染的关键驱动因素。cccDNA 的存在对于所有病毒蛋白的合成以及具有感染性 HBV 病毒颗粒的产生至关重要。HBV 的基因组整合不会产生具有复制能力的病毒颗粒，但可作为病毒 mRNA 和蛋白质的持续来源，其中包括构成病毒包膜的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。高血清 HBsAg 水平会抑制宿主免疫反应，导致无法产生清除病毒所需的强效抗病毒应答。

因此，慢性乙型肝炎的有效治疗最终必须同时针对这两种形式的病毒 DNA——cccDNA和intDNA。清除或失活 cccDNA 和 intDNA 可减少病毒蛋白的产生，阻止感染性病毒颗粒的生成，并防止包括 HBsAg 在内的其他病毒蛋白的进一步产生。

该研究设计的CRMA-1001疗法，使用脂质纳米颗粒（LNP）作为递送载体，以递送表观遗传沉默蛋白，其包括三个结构域——DNA 结合结构域（将效应结构域精确定位至靶序列）、转录效应结构域（暂时抑制靶基因）、甲基化效应结构域（持久抑制靶基因），从而在不切断或改变任何 DNA 的情况下，让 HBV 病毒保持失活状态。

CRMA-1001 在人类肝细胞中使两种病毒蛋白的水平降低了 98%。受这些结果鼓舞，研究团队进一步在携带 HBV DNA 的小鼠身上测试该疗法。在小鼠模型中，单次给药使血液中的 HBV 病毒标志物下降了超过 1000 倍，这种抑制效果持续了 6 个月。而每月给予三次剂量的效果更佳。治疗 6 个月后，高达 90% 的小鼠血液中已检测不到乙肝表面抗原，HBV DNA 水平也降至无法检测的程度。