衰老是由遗传、表观遗传、代谢及细胞稳态失衡等多重因素共同驱动的复杂生物学过程。然而，不同物种的寿命存在显著差异，部分长寿动物能够在极长的生命历程中维持相对稳定的生理功能，为理解衰老机制和寻找潜在的抗衰老干预靶点提供了重要研究模型。
乔纳森（Jonathan），是一只阿尔达布拉象龟，估计年龄约为194岁，被认为是世界上已知最年长的陆生动物。
既往长寿研究已在 DNA 修复、端粒维持、胰岛素信号、mTOR 通路及肿瘤抑制等方面发现了潜在的遗传学线索，但一个关键问题仍未解决：极端长寿是否不仅与特定遗传变异有关，还依赖于对 DNA 甲基化状态及基因调控稳定性的长期维持？
2026年10月，来自范德比尔特-英格拉姆癌症中心的研究人员在Science Advances杂志发表题为“Epigenetic insights into extreme longevity in the world’s oldest terrestrial animal, Jonathan“的文章。
该研究通过分析 Jonathan 的基因组与表观基因组，发现其极端长寿的原因与维持关键基因启动子的表观遗传稳定性有关，并可能通过线粒体能量生成、RNA 加工及基因组修复之间的协同作用，降低细胞功能随年龄衰退的风险。
为了探索极端长寿的遗传基础，研究人员构建了巨龟参考基因组，并以一只年轻的巨龟 Tank 为基础，获得了约 2.41 Gb 的基因组序列。随后，对世界上已知最长寿的陆生动物之一 Jonathan 进行了基因组变异分析，鉴定出约 690 万个高质量变异位点。遗传分析显示，Jonathan 与来自 Grande Terre 岛的巨龟具有一定的遗传关联，同时也表现出个体特异性。
在明确 Jonathan 的遗传背景后，研究人员进一步开展进化分析，发现有 770 个基因表现出显著的正向选择信号。这些基因涉及DNA 损伤修复、线粒体功能、胰岛素信号调控、氧化应激应答及端粒维持等多个与衰老密切相关的生物学过程。其中，ACD、POT1、ERCC1、TP53BP1 和 FOXO3 等基因尤其值得关注，因为它们分别与端粒保护、DNA 修复或细胞应激调控有关。
除单个基因的进化选择外，研究人员还发现，部分基因家族的拷贝数变化可能构成巨龟适应性进化的另一重要特征。其中，参与 Ragulator–mTORC1 信号调控的 LAMTOR4 出现额外拷贝，该拷贝还携带预测可能影响蛋白功能的变异。考虑到 mTOR 通路参与营养感知、细胞生长及代谢调节，这一发现为研究巨龟如何协调能量代谢与细胞稳态提供了新的线索。
研究人员进一步比较了 Jonathan 与另外 4 只不同年龄巨龟的全基因组 DNA 甲基化图谱，研究者发现，相较于 5 岁的幼龟 Hatchling，Jonathan 的整体 DNA 甲基化水平较低。在全基因组范围内，共鉴定出 67,091 个差异甲基化区域，其中 60,969 个区域在 Jonathan 中表现为低甲基化，约占 90.9%。
研究人员随后引入 DNA 甲基化熵（ME）作为评估甲基化模式复杂性与变异程度的指标。结果显示，在所分析的 5 只巨龟中，整体甲基化熵与年龄呈较强的正相关关系，提示随着年龄增长，DNA 甲基化模式可能发生更明显的变化。值得注意的是，这种趋势并非在所有基因组区域中完全一致：部分启动子区域仍表现出相对较低的甲基化熵。
基于甲基化熵分析，研究人员筛选出 272 个候选启动子，其甲基化熵在 Jonathan 及两只较年轻巨龟中较低，而在另外两只较老个体中较高。这些启动子关联的基因主要涉及线粒体功能、RNA 加工与剪接、蛋白质翻译以及 DNA 和端粒修复，提示维持关键基因调控区域的稳定性可能是值得进一步研究的长寿相关特征。
总而言之，该研究通过对世界上已知最年长的陆生动物Jonathan开展基因组和 DNA 甲基化分析，发现其遗传特征涉及 DNA 修复、端粒维持、mTOR 调控、线粒体功能及其他衰老相关通路。同时，研究还发现 DNA 甲基化熵总体上随巨龟年龄增加，而部分线粒体功能和 RNA 代谢相关基因的启动子在 Jonathan 中表现出相对较低的甲基化熵。
因此，极端长寿可能与维持关键基因启动子的表观遗传稳定性有关，并可能通过线粒体能量生成、RNA 加工及基因组修复之间的协同作用，降低细胞功能随年龄衰退的风险。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw8887
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