幻灯片：美国十大生物技术公司

在一项小规模的初步研究中，生物技术公司百健艾迪（Biogen Idec，以下简称百健）正在研发的一款治疗阿尔茨海默症（Alzheimer，又称老年痴呆症）的试验性药物似乎能够减缓患者无法阻挡的认知能力下降进程。

此项研究结果很可能会促使各大制药公司对一种新的治疗策略抱以更大的希望：及早治疗病情轻微的阿尔茨海默症患者，并且利用大脑成像技术来确定每一位患者的大脑中已经出现的致病性淀粉样蛋白斑块。

过去几个月以来，该公司在几次投资者会议上进行的相关介绍引起了外界对此项研究的热议。几位医生表示，新闻稿中提到的相关数据证明它似乎没有辜负外界的期待。但这项研究的规模很小，致使外界持有重大疑问，不知道这款称为BIIB037或aducanumab的药物是否会在规模更大的研究中被证明有效，因为先前已经有一些类似的药物没能通过这些研究的考验。

BIIB037等药物据称可以通过从大脑中清除淀粉样蛋白斑块产生疗效，西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine）阿尔茨海默症研究人员塞缪尔·甘迪（Samuel Gandy）一直对此类药物持怀疑态度。但是这次他说，这些数据“很有说服力，鼓舞人心。我愿意暂且放弃怀疑态度。”

失败史

几款淀粉样蛋白清除药物未能在大规模试验中显示具有统计学意义的明显益处。由厄兰制药公司（Elan Pharmaceuticals）、辉瑞（Pfizer）和强生（Johnson & Johnson）研制的Bapineuzumab在2009年失败了。礼来（Eli Lilly）研制的一款类似药物solanezumab在2012年失败，然而礼来继续努力，认为这款药物可能会在病情处于较早阶段的患者身上起到疗效。罗氏公司（Roche）研制的一款药物——gantenerumab也在去年失败了，但是罗氏正在继续研制另一款淀粉样蛋白清除药物crenezumab。

阿尔茨海默症是由德国精神病学家爱罗斯 阿尔茨海默（Alois Alzheimer）于1900年代初首次进行描述，自那以来，神经原纤维缠结一直是这种疾病的特征性病理变化。尽管制药公司仍然愿意在治疗该病的药物开发上投入巨额资金，但质疑者担心，在神经原纤维缠结已经发生后，再着手清除淀粉样蛋白就太晚了。

“我们曾经以为任何药物都不会见效，”甘迪说，“我曾经认为，胚胎期后的任何药物都已经太晚了。”

清除大脑斑块

但在百健的此项早期研究当中，第一批166名患者的试验结果给予了人们对此抱以希望的理由。这项研究进行的目的，是为了让该公司可以大致了解正确的使用剂量，以及是否让该继续研究下去。

首先，这款药物显然有助于从患者的大脑中去除淀粉样蛋白斑块。该研究采用礼来的Amyvid——这款药物可以让淀粉样蛋白在正电子发射断层成像（PET）扫描中发亮，查看大脑六个区域中的斑块含量。在安慰剂组别中，采用PET扫描测量的斑块含量基本上没有变化。

在最低剂量（按患者体重，每公斤对应1毫克BIIB037）的组别中，标准化摄取值比率（SUVR，淀粉样蛋白含量指标）下降了0.03，效果不显著。在每公斤体重给予3毫克BIIB037的患者身上，SUVR下降了0.087，效果明显。在6毫克/公斤组别中，SUVR下降了0.143，而在10毫克/公斤组别中，SUVR下降了0.205。这就是所谓的剂量反应：给予更多剂量的药物，就会有更多的斑块得以消除。

较好的测试分数

更加令人兴奋而且投资者和科学家们将会争论的是，在研究患者的大脑运转表现的测试上，似乎也有剂量反应。

在一种测试——简短精神状况检查（Mini Mental State Examination）中，安慰剂组别的得分在一年内下降了3.14。1毫克/公斤、3毫克/公斤和10毫克/公斤组别的得分分别下降了2.21、0.75和0.58。6毫克/公斤组别的结果还没有准备好。这些结果具有统计学意义。

这个趋势与临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating Scale）上呈现的趋势相似。安慰剂组别的得分下降2.04、1毫克/公斤组别的得分下降1.7，3毫克/公斤组别的得分下降1.33，10毫克/公斤组别的得分下降0.59。只有10毫克/公斤组别和安慰剂组别之间的差异具有统计学意义。

即使在一项小规模的研究中，看到这种趋势也让我们对这款药物以后可能会被证明有效产生了希望。百健指出，这是史上第一款既减少淀粉样蛋白斑块又能使病情轻微的阿尔茨海默症患者认知能力下降进程放缓的药物。

样本小，疑问大

这个美好故事的问题在于，如果你查看每个剂量组别，就会发现受试患者的人数太少。可评估患者人数在安慰剂组别中是40人，在1毫克/公斤组别中是31人，在3毫克/公斤组别中是33人，在10毫克/公斤组别中是32人，在6毫克/公斤组别中是30人。

南加州大学凯克医学院（University of Southern California s Keck School of Medicine）精神病学和行为科学教授郎·施耐德（Lon S. Schneider）说：“我个人并不相信这个临床试验结果，因为样本数量太少，”。他指出，仅仅从安慰剂组别中增加或减去几个患者，就可以实质性地改变这个试验结果。另一个问题是，安慰剂组别中的40位患者实际上并没有和其他组别同时接受治疗（例如，6毫克/公斤组别开始接受测试的时间较晚），这可能会导致结果发生差异。

施耐德仍然认为这些数据足以表明百健有必要决定将BIIB037推进到规模较大的试验中，华尔街分析师预计这些试验将会让这款药物在2020年之前进入市场。但他并不认为这些认知数据意味着什么。如果这样的话，那么就没有多少理由增加对百健的药物，或者礼来或罗氏正在研制的其他药物，抑或礼来和默克（Merck）正在测试的相关药物的信心。

脑肿胀和头痛

服用BIIB037的患者中有22%发生头痛，相比之下，接受安慰剂治疗的患者发生头痛的比例为5%。

但还有一个更加严重（而且很可能相关）的副作用：淀粉样相关的影像学异常（ARIA），其中可能包括大脑四处水肿或肿胀。

水肿更有可能发生在那些携带APOE4基因变体的患者身上，这种变体会增加患染阿尔茨海默症的风险。百健表示，这些患者在该疾病患者总人数中占到大约三分之二。携带APOE4基因变体的患者报告发生水肿的比例在1毫克/公斤和3毫克/公斤组别中为5%；在6毫克/公斤组别中为43%；在10毫克/公斤组别中为55%。

是的，要强调的是：在最大剂量组别中，超过一半的APOE4患者出现了一定程度的水肿。在那些没有APOE4基因变体的患者中，水肿在3毫克/公斤、6毫克/公斤和10毫克/公斤组别中看到的发生比例分别为9%、11%和17%。

甘迪说，水肿很可能是可以控制的；施耐德想要看到更多的数据。但他俩一致认为，这种副作用可能会使得研究人员在今后的研究中很难使用最高剂量。百健表示，谈论该公司将会在规模较大的研究中使用多少剂量还为时过早，因为该公司需要与监管机构进行沟通。

选择合适的患者

如果百健的药物的确在其他药物失败的领域起到疗效，那可能是因为该公司拥有一款更好的药物，或者是因为该公司选对了用于研究的患者。

百健的高级副总裁兼首席医疗官阿尔 桑德罗克（Al Sandrock）说，BIIB037是通过在那些存活到老年而未患阿尔茨海默症的患者身上寻找抗体而研制出来的。这些患者拥有诸多抗淀粉样蛋白的抗体，而其中的一个抗体变成了一款药物。

但这项研究还侧重于早期治疗，即在患者只是第一次开始注意到认知功能障碍并确定患者的大脑中存在淀粉样蛋白斑块时，就及时进行治疗。桑德罗克说，30%的患者被拒绝参与这项研究，因为他们在PET扫描中没有可见的淀粉样蛋白沉积。

总的来说，投资者一直怀疑处于临床试验中的淀粉样蛋白清除药物是否将会证明有效。伯恩斯坦研究公司（Bernstein Research）分析师蒂莫西·安德森（Timothy Anderson）昨天在向投资者发布的一份报告中写道，投资者预测这类药物投放市场的可能性只有25%，而分析师预计这些药物不会带来营收。百健的这些结果看起来似乎好得令人难以置信，但这可能是因为，到目前为止，清除淀粉样蛋白的阿尔茨海默症治疗药物的成功机会被认为非常渺茫。

译 陈玮 校 李其奇