文 | 追问nextquestion
自我们出生起，大脑就在不停地接受着外部世界的声音信息。语言以声波为载体形塑我们的认知，音乐通过声音在我们脑中诱发审美体验。而当频率超过人耳可识别的范围，超声波亦可对大脑产生影响，近年来不断发展的聚焦超声技术就是其中之一。这种技术类似于使用凸透镜聚焦阳光点火，通过聚焦超声波于一点，产生强大的能量，从而以一种相对无创的手段实现治疗目的。它在生物医学领域，尤其是脑科学中的应用，正开启一场革命性的变革。
原理
（1）物理基础
我们日常生活中听到的声音，都是人类能够感知的声波，它们的频率在20赫兹到20000赫兹之间。而聚焦超声（Focused Ultrasound，FUS）使用的是一种更高频率的超声波，它的频率远远超出人类能听到的范围。
超声波在传播过程中会产生干涉现象，即波与波之间会相互增强或相互抵消。通过合理布置多个超声换能器，我们可以利用这种干涉特性，将超声波的能量集中到特定的焦点上。这种利用超声波干涉实现聚焦的技术，就是FUS。
在FUS系统中，每个换能器都可以独立控制声波的相位。通过精确计算每个换能器的相位，就可以产生一个预期的聚焦点。但是，在实际应用中，聚焦点的形状和大小还会受到其他因素的影响，比如声波在不同材料中的传播特性，以及材料声学性质随温度和频率的变化。
为了克服这些问题，有些FUS系统系统会采用"双模式超声"（dual-mode ultrasound）技术。即在治疗性超声的同时，还会同时使用独立的探头进行超声成像，实时监测聚焦点的位置和大小，并及时调整聚焦参数，以优化治疗效果，这种技术目前已经应用在前列腺等局部器官疾病的治疗中。
超声探头的结构设计也对FUS至关重要。不同的几何构型可以产生不同的超声波束形状，从而适用于不同的应用场景。在神经外科手术中，通常使用间距较小、单向的换能器阵列，通过颅骨上的小孔，沿直线路径成像。除了换能器阵列的几何构型，超声波本身的参数如频率和振幅也可以调节。为了避免产生过多热量，超声通常以脉冲的形式输出，脉冲重复频率和脉冲持续时间也能做相应改变。
（2）生物效应
超声波穿透生物组织时，会产生一系列复杂的物理过程，可大致分为热效应和非热效应。
超声波在组织中诱导的温度升高，主要取决于声波强度和组织的组织的吸收。一般来说，超声波频率越高，穿透深度越浅，但分辨率越高。这就意味着，我们需要在穿透深度、分辨率和频率之间权衡。当超声波在组织中产生热量时，组织的阻抗和热传导特性会影响热量的扩散。生理性的冷却机制，如血流灌注和热扩散，也会对组织的加热过程产生重要影响。
高强度聚焦超声（High-Intensity Focused Ultrasound，HIFU）可以在组织中产生足以改变蛋白质结构和凝固组织的高温。已经被应用于临床消融肾结石、肿瘤以及治疗某些运动障碍的大脑病灶。相比之下，低强度聚焦超声（Low-Intensity Focused Ultrasound，LIFU）引起的温度变化在正常生理范围之内，不会造成不可逆的损伤。
FUS的非热效应包括机械力、辐射力、以及一些器官特异性的效应，如可逆地打开血脑屏障、改变神经元膜电位等。
FUS的机械作用体现在它能直接作用于某些对机械力敏感的离子通道和蛋白质，包括钠通道和钾通道等，进而改变神经元的状态。高强度超声还能够物理地撕裂组织，但其安全性难以评估。
此外，当超声波强度足够高时，就会产生空化效应。所谓空化，就是指微气泡在声波压缩和膨胀过程中不断生长和坍塌。这种空化效应发生的阈值，取决于声波频率、温度和压力等因素。产生空化需要有一些微小的气泡核，作为微气泡生长、振荡（稳定空化）甚至剧烈坍塌（惯性空化）的起点。HIFU作用下，由于热效应释放出的气体，就可成为这种微气泡核的主要来源。空化效应可能会影响细胞膜电位，还会引起液体的微小流动，形成湍流，对周边的细胞产生影响。
总的来说，FUS在生物组织中可以产生热效应和非热效应，二者产生的影响不同。HIFU可以将组织温度升至43-60摄氏度，造成时间依赖的损伤，甚至在更高强度下立即损坏组织。这种损伤主要通过热效应和空化效应实现。随着无创温度监测技术的进步，磁共振成像辅助的HIFU疗法得到了广泛应用，可以精确控制病灶大小，确保安全可控。
与之不同，低强度聚焦超声（LIFU）则可以引发可逆的神经生理反应，如增加或减少神经元的放电频率和传导速度，抑制视觉和体感诱发电位、脑电图、癫痫发作等。LIFU的具体作用机制仍存在很大不确定性，可能涉及热效应、机械效应、离子通道活性变化等多种机制，有待进一步深入研究。
▷图1.FUS的生物效应。来源：Meng, Ying, Kullervo Hynynen, and Nir Lipsman. "Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery." Nature Reviews Neurology 17.1 (2021): 7-22.
技术发展
1935年，格鲁茨马赫（Gruetzmacher）设计了一种曲面石英片，可以将超声波聚焦到一个焦点上，第一个FUS换能器自此诞生。8年后，美国哥伦比亚大学的林恩（Lynn）等人在动物实验中首次报告了FUS在大脑中的应用。他们发现，如果将HIFU瞬间升至最大强度，可以最大限度地增强焦点处的效果，同时减少附近的损伤。
尽管当时存在技术局限，这些发现已经确立了HIFU作为创造明确焦点、同时减少沿途损伤的可行方法。他们还发现，表面和沿途损伤与焦点距离成反比 ，他们据此认为该技术可能更适用于深部大脑靶区 。此外，使用较低的频率可能会减少表层组织的吸收和加热，更有利于聚焦处的吸收。他们还发现，聚焦超声可以制造可逆的神经损伤 ，神经节细胞相比胶质细胞和血管更容易受到影响。这些发现说明FUS可以在生物体中产生安全、可逆的效果，为后续发展奠定了基础。
之后，伊利诺伊大学的威廉·弗雷（William Fry）和弗朗西斯·弗雷（Francis Fry）兄弟进一步推动了FUS的发展。早期研究表明：聚焦超声会对头皮、颅骨等表层组织造成损害，并影响聚焦。为了解决这一问题，弗雷兄弟决定通过开颅手术，直接将聚焦超声照射到硬脑膜表面。
1954年，弗雷的研究小组发表了一篇重要论文，描述了他们利用4束聚焦超声照射装置（见图2）瞄准深部脑结构的方法。这种装置可以与立体定位装置配合使用，首次在动物模型中展示了将聚焦超声与立体定位技术结合的有效性。他们成功在破坏31只猫的丘脑和内囊区域，组织学检查显示，照射后2小时靶区细胞就发生了变化。与林恩的发现不同，这次实验中超声主要破坏了神经纤维，而靶区神经细胞体基本未受影响。同时，血管和周围组织也未见明显损害。
▷图2.弗雷所用的4束聚焦超声照射装置。来源：Harary， Maya， et al. "Focused ultrasound in neurosurgery: a historical perspective." *Neurosurgical focus* 44.2 (2018): E2.
与此同时，弗雷团队通过精准地对外侧膝状体进行聚焦超声刺激，暂时抑制了大脑皮层对视网膜闪光刺激产生的反应。具体来说，研究人员在视皮质上放置电极，测量大脑对光刺激的电生理反应。在进行聚焦超声照射时，这种诱发电位振幅会降低到基线值的三分之一以下。但令人惊讶的是，一旦停止超声刺激，这些电生理指标就会在30分钟内完全恢复到原有水平。更重要的是，这种剂量的聚焦超声并未对底层神经组织造成任何可观察到的组织学损害。这一发现开创了一个全新的概念——FUS神经调控。
在动物实验取得成功后，弗雷实验室与爱荷华大学神经外科合作，将FUS应用于人类神经外科治疗。他们瞄准了帕金森病患者深部脑区，试图用FUS治疗其震颤和僵直症状。1960年，梅耶斯（Meyers）和弗雷发表了一项涉及48名患者的治疗研究，说明了FUS对帕金森病相关的震颤和僵直症状的治疗效果。
到了20世纪后半叶，FUS的治疗作用已经逐渐获得了认可。但是，为了避免经由颅骨时对表层组织造成损害和失真，需要进行开颅手术，这使得它仍然具有侵入性。FUS要想进一步发展，还需要解决两个关键问题：经颅聚焦和实时监测。
为了实现经颅聚焦，FUS又必须克服两大障碍:颅骨局部过热和组织不均匀性导致的波束传播失真。骨头对超声波的吸收要比软组织高30-60倍。早期实验发现，超声波与头骨的相互作用会导致头骨局部快速升温，限制了可以安全施加的能量水平。这一问题最终通过使用低频的半球形换能器并主动冷却头皮得到解决。低频可以减少表面吸收，半球形换能器则能将局部加热分散到更大的表面积上，而冷却头皮可以防止过度升温。
此外，由于骨头与大脑之间的声学阻抗差异，以及个体头骨形状、厚度和皮质骨与骨髓比例的差异，波束传播和聚焦也会受到严重的变形直到20世纪90年代初期，这个问题仍然无法解决。直到相控阵技术的出现，通过对每个元件施加不同的相位偏移来校正波传播过程中遇到的延迟和变化，研究人员才实现了之前只有开颅手术才能达到的精确定位。再加上利用声反馈技术准确测量人体头骨产生的相位偏移，聚焦超声技术终于克服了这一关键障碍。这些突破性进展为现代聚焦超声技术的发展奠定了基础，使得完全无创地治疗深部脑结构成为可能。
早期应用HIFU热消融技术的主要是外科医生，他们将其用于前列腺、泌尿系统、乳腺和妇科肿瘤的治疗。在这些应用中，医生可以利用诊断性超声技术实时引导和监测治疗过程。但在神经外科应用中，头骨阻碍了对组织内部变化的超声成像。20世纪80年代末到90年代初，乔莱斯（Jolesz）博士领导的团队开创性地利用术中磁共振成像（MRI）引导技术来解决这一问题。之后，他们将注意力转向利用磁共振热成像实时监测聚焦超声治疗过程中大脑内部的温度变化。
到20世纪90年代末，乔莱斯团队发现，低功率FUS可以在不造成损伤的前提下将目标区域温度升高到40-42摄氏度。这种亚阈值的超声波照射会产生一个热信号，可以利用MR热成像进行定位和靶向，为后续的高功率消融性照射做准备。在随后的几年里，乔莱斯及其同事致力于热量学的表征，最终实现了对连续照射后病灶大小的预测，以及对热损伤过程的实时监测。
临床应用
（1）基于HIFU的热消融治疗
HIFU可以通过升高目标组织的温度产生治疗效果。当温度升高到40-45摄氏度时，可以增强肿瘤对放疗的敏感性，或者帮助热敏感脂质体释放药物。而当温度超过56摄氏度时，则会引起组织变性和坏死。
对于常见的震颤性疾病，如特发性震颤，聚焦超声可以靶向破坏丘脑腹中核（VIM）或小脑-丘脑束（CTT）等关键靶区，从而有效缓解患者的震颤症状。大量临床研究证实，单侧VIM或CTT的聚焦超声手术能够显著改善患者的震颤和生活质量，且大多数不良反应如感觉异常和步态障碍都是暂时的。
对于帕金森病，聚焦超声也有多个靶区可选。针对主要表现为震颤的患者，可以选择破坏VIM；针对运动障碍，可以选择破坏丘脑核（STN）或内球状黑质（GPi）；针对运动并发症，可以选择破坏苍白球-丘脑束（PTT）。这些靶区的FUS手术都能有效改善帕金森病患者的运动症状，但也可能出现言语障碍等不良反应。
此外，聚焦超声在治疗强迫症和抑郁症等精神疾病方面也有应用。通过破坏内囊前肢（ALIC）这一靶区，可以有效缓解强迫症患者的强迫观念、抑郁和焦虑等症状，且不会引起认知功能下降。
▷图3.FUS在人脑中的应用。来源：Meng, Ying, Kullervo Hynynen, and Nir Lipsman. "Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery." Nature Reviews Neurology 17.1 (2021): 7-22.
（2）打开血脑屏障
血脑屏障是大脑毛细血管壁、神经胶质细胞和脉络丛等形成的屏障。它的主要作用是调节物质进出大脑，维持大脑的稳态环境。尽管血脑屏障能阻挡有害物质进入大脑，但也会阻碍药物，特别是大分子药物进入大脑治疗疾病。
研究发现，低强度聚焦超声可以安全、可逆地打开血脑屏障。在注射微气泡后，超声波会使微气泡产生振荡，从而暂时性地破坏血脑屏障的紧密连接，使药物更好地进入大脑。这种方法在动物实验中已经证明能有效提高治疗脑肿瘤、帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统疾病的疗效。
此外，这种打开血脑屏障的技术还可以无创地将磷酸化tau蛋白等生物标志物等释放到血液中，有助于阿尔茨海默病等神经退行性疾病和脑肿瘤的早期诊断和监测。同时，它还能调节神经免疫系统，从而达到治疗的目的，如减少阿尔茨海默病动物模型中的淀粉样斑块和过度磷酸化的tau蛋白，促进成人神经发生，并改变肿瘤微环境，从而达到治疗效果。
（3）基于LIFU的神经调控
除了能打开血脑屏障，LIFU还可以通过改变神经细胞膜的通透性、激活离子通道等方式，精准地调控特定脑区的神经活动。临床研究证实，聚焦超声可以调节人体大脑皮层的功能，诱导大脑的可塑性改变。它不仅能改变大脑功能连接，还能影响深层皮质的神经化学物质。一些研究表明，利用导航系统精准地对准大脑特定区域，可以安全有效地减少癫痫患者的发作频率，改善神经退行性疾病的症状，缓解神经性疼痛，减轻抑郁症症等。
相比现有的神经调控技术，FUS具有几个潜在优势：与经颅直流电刺激和经颅磁刺激不同，FUS可以以毫米级的空间分辨率定位到大脑深部区域。与深部脑刺激相比，FUS创伤性更小，避免了手术风险，并允许多次重复治疗。通过调整换能器的位置或方向，可以对海马、前额叶、运动皮层、尾壳核和黑质等多个脑区进行超声刺激。
▷图4.针对脑疾病FUS疗法的研发现状。来源：Focused Ultrasound Foundation. “State of the Field Report 2023 - Focused Ultrasound Foundation.” Focused Ultrasound Foundation, 20 Sept. 2023, www.fusfoundation.org/the-foundation/foundation-reports/state-of-the-field-report-2023.
结语
FUS在神经科学和临床治疗中的作用正日益凸显。通过精确控制声波能量的聚焦，FUS不仅能够实现对脑部病变的精准治疗，还展现出在神经调控和药物递送方面的巨大潜力。其特点在于其高度的定位精度和相对的无创性。
截止2022年，FUS领域已接受来自政府和工业界的31.4亿美元的研发投入，39家监管机构批准的337种疗法针对32种适应症共治疗565210病例。目前， 仍有数十种疗法正在如火如荼地研发之中。
然而，目前FUS的发展仍面临一系列技术和临床挑战。目前，高强度的FUS热消融治疗对于周边脑区和大型病灶的效率不高，且在颅骨密度比较低的患者中的应用存在一定的限制。此外，对于靠近颅底的病变，周边敏感的神经血管结构可能面临风险。预计未来几年将出现优化的超声聚焦和校正技术，以及更加个性化的超声换能器阵列，以最小化加热并扩大治疗范围。
▷图5.FUS领域论文发表量随时间的变化来源。来源：Meng, Ying, Kullervo Hynynen, and Nir Lipsman. "Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery." Nature Reviews Neurology 17.1 (2021): 7-22.
在临床上，目前的研究旨在提高FUS治疗的耐受度，例如通过缩短手术时间和使用神经影像辅助设备。同时，探索FUS在新的临床适应症中的应用，如诱发癫痫等脑病变的治疗，也是未来发展的一个方向。
FUS的应用前景依赖于跨学科的合作，包括医学、物理学、神经科学的共同努力。未来，通过在作用机制和临床应用方面深入的研究，FUS有帮助我们解决人类面临最棘手的大脑疾病的巨大潜力。
参考文献:
*本文特别感谢Jay Sun研究员的专业建议和审校。
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4. Harary， Maya， et al. "Focused ultrasound in neurosurgery: a historical perspective." Neurosurgical focus 44.2 （2018）: E2.
5. Hersh， Andrew M.， et al. "Applications of focused ultrasound for the treatment of glioblastoma: a new frontier." Cancers 14.19 （2022）: 4920.
6. Focused Ultrasound Foundation. "State of the Field Report 2023 - Focused Ultrasound Foundation." Focused Ultrasound Foundation， 20 Sept. 2023， www.fusfoundation.org/the-foundation/foundation-reports/state-of-the-field-report-2023.
7. Lu， Haoxuan， et al. "Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound in Intracranial Diseases: Clinical Applications and Future Directions." Meta-Radiology （2024）: 100065.
8. Meng， Ying， Kullervo Hynynen， and Nir Lipsman. "Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery." Nature Reviews Neurology 17.1 （2021）: 7-22.
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