COVID-19 mRNA疫苗展现了卓越的防护效力并为终结大流行做出了关键贡献。然而，疫苗在极少数人群（尤其年轻男性）中可能诱发非感染性心肌炎，这一罕见但值得关注的安全性信号，成为推动mRNA技术更安全、更广泛应用所必须克服的科学挑战。弄清这一特殊不良反应的机制，不仅是完善当前疫苗安全体系的需要，也将为下一代mRNA疫苗乃至整个核酸药物平台的风险评估与防控提供关键依据。
2025年12月10日，来自斯坦福大学心血管研究所的Joseph C. Wu教授领导的研究团队，在Science Translational Medicine上发表了一项题为
Inhibition of CXCL10 and IFN-γ ameliorates myocarditis in preclinical models of SARS-CoV-2 mRNA vaccination的研究论文。该研究首次系统地揭示了COVID-19 mRNA疫苗接种后罕见心肌炎发生的核心分子通路，并发现一种广泛存在于豆类中的天然植物化合物大豆苷元（Genistein），能有效阻断这一损伤过程，为预防此类不良反应提供了全新的策略和概念验证。斯坦福大学心血管研究所的博士后学者(现为讲师)曹旭为该研究的第一作者。助理教授Masataka Nishiga与教授Joseph C. Wu为该研究的共同通讯作者。
为了深入探究mRNA疫苗引发的心肌炎背后的生物学机制，斯坦福团队采用了多管齐下的研究策略：他们重新分析了接种者及心肌炎患者的临床血液数据，利用人类诱导多能干细胞（iPSC）分化的心肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞构建了精密的体外模型，并建立了能模拟疫苗心脏效应的小鼠模型。
研究发现，接种mRNA疫苗（无论是来自Pfizer的BNT162b2还是来自Moderna的mRNA-1273）后，会触发一个特定的细胞因子级联反应。巨噬细胞作为先锋，在感知疫苗mRNA后大量释放一种名为CXCL10的趋化因子。CXCL10的主要功能是“招募援军”，它将T细胞募集并激活。被激活的T细胞随即释放出另一种强大的炎症因子—IFN-γ。IFN-γ反过来又进一步刺激巨噬细胞产生更多CXCL10，形成一个自我放大的炎症循环，导致这两种关键因子在血液中短期激增。
研究证实，正是这股CXCL10和IFN-γ的“细胞因子风暴”直接攻击了心脏。在疫苗接种后的小鼠中，同时注射这两个炎症因子的中和抗体可以有效阻止疫苗引起的心脏损伤。此外，在iPSC来源的心肌细胞中，它们会导致心肌收缩力下降、节律紊乱，并释放出心肌应激标志物NT-proBNP。更关键的是，它们激活了心肌细胞内的“免疫蛋白酶体”，这个系统本用于清除异常蛋白，但过度激活时会错误地降解心肌细胞的结构蛋白（如肌球蛋白等），直接损害心脏的基本功能单元。在小鼠中注射这两种细胞因子足以快速引起心肌损伤标志物升高和心脏免疫细胞浸润。
基于临床数据中明显的性别差异（男性风险更高），研究团队推测雌激素信号通路可能具有保护作用。他们测试了雌二醇和一种具有雌激素样作用的植物化合物——大豆苷元。结果令人振奋：大豆苷元展现出卓越的保护效果。在细胞层面，它能显著抑制CXCL10和IFN-γ诱导的炎症基因表达和免疫蛋白酶体活化，保护心肌细胞的收缩功能。在动物层面，口服大豆苷元预处理的小鼠，在接种疫苗或直接注射细胞因子后，其心肌损伤标志物升高幅度显著降低，心脏中的炎症细胞浸润也明显减少。最重要的是，大豆苷元的保护作用并未削弱疫苗激发机体产生抗SARS-CoV-2 Spike蛋白抗体的能力，这意味着它在减轻副作用的同时，保全了疫苗的核心保护效力。
这项研究的意义深远。它不仅清晰地描绘了mRNA疫苗相关心肌损伤的独特分子路径（以CXCL10/IFN-γ轴为核心，区别于传统病毒性心肌炎），为监测和诊断提供了潜在的生物标志物，更重要的是，它提出了一个切实可行的预防性干预思路。大豆苷元作为一种口服、安全的膳食补充剂成分，展现出成为高风险人群（如特定青少年男性）预防性用药的潜力。随着mRNA技术平台飞速拓展至癌症免疫治疗、遗传病治疗等更广阔领域，这项研究成果为确保未来各类mRNA疗法的安全性奠定了至关重要的科学基础。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adq0143
制版人： 十一
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