四川大学华西医院最新Cell论文：揭开液-液体相分离抑制食管鳞癌的新机制，提出相分离靶向疗法|dna|介导|全国肿瘤|四川大学华西医院|染色质|细胞癌|食管鳞癌

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

探索食管鳞状细胞癌（ESCC）的靶向治疗策略仍面临挑战。尽管液-液相分离（LLPS）的作用机制及治疗应用研究日益受到关注，但其与 ESCC 的关联，目前尚不明确。

2025 年 12 月16 日，四川大学华西医院姜昊教授、杨锦林教授、杨丽教授、David J Kerr教授、柯博文教授作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Targeting TFAP2β condensation suppresses the development of esophageal squamous cell carcinoma 的研究论文。

该研究改进了微量临床样本的ATAC-seq技术方案，首次揭示了转录因子TFAP2β是食管鳞状细胞癌（ESCC）中的关键下调转录因子。TFAP2β 通过细胞核内相分离凝聚体结合 ZNF131 的启动子，进而抑制其表达并阻止 ESCC 进展。该研究还发现另外两个关键下调转录因子 NFIX 和 ID4 可被招募至 TFAP2β 凝聚体中，协同结合靶标基因，提示了液-液体相分离（LLPS）可能是 ESCC 转录调控的典型特征。研究团队还通过虚拟筛选，获得小分子化合物A6，其可通过调控内在无序区（IDR）构象变化增强 TFAP2β 通过相分离形成凝聚体，在细胞、小鼠及患者来源类器官（PDO）模型中均展现出特异性抑制 ESCC 的效果。

这项研究不仅揭示了 LLPS 介导的转录调控新机制，更为 ESCC 治疗提供了潜在新策略。

食管癌（EC）主要由食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）两种类型构成。其中，ESCC 约占全部食管癌病例的 90%，是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤。拷贝数改变、结构重排和体细胞突变是参与 ESCC 癌变过程的三大基因组异常。此外，表观遗传重编程也是 ESCC 的重要特征之一。DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑共同调控基因转录过程并影响 ESCC 的发展。与此同时，转录调控因子（包括转录因子、辅因子蛋白、增强子/启动子/绝缘子等顺式元件）以及染色质调控因子，共同介导了 ESCC 中的转录失调和遗传变异。然而，ESCC 早期阶段的全局染色质可及性重塑及其具体转录机制，至今尚未明确。

内镜下切除术是治疗早期食管鳞状细胞癌（EESCC）的首选方案，但其侵入性的特点会导致患者不适以及严重并发症。对于复发或转移性 ESCC，手术切除、放疗和化疗是临床主要治疗手段。然而，由于疗效有限及伴随的副作用（包括疲劳、虚弱、疼痛、恶心呕吐、呼吸困难和骨髓抑制），治疗效果往往不尽如人意。

鉴于食管鳞状细胞癌（ESCC）不同阶段存在的治疗局限性，探索个性化和靶向疗法成为实现最佳疗效的关键焦点。但目前大多数食管癌靶向治疗药物主要针对食管腺癌（EAC），针对 ESCC 的靶向药物研究仍相对匮乏，且现有的 ESCC 靶向药物均属于跨癌种广谱疗法，普遍存在疗效欠佳和严重不良反应的局限性。接受这些药物治疗的 ESCC 患者五年总体生存率仍处于较低水平。因此，开发针对 ESCC 的特异性靶向治疗方案，显得尤为迫切。

液-液相分离（LLPS），通过促进细胞内区室化，参与多种生理病理功能，并与多种生物过程及疾病相关。近期研究也发现，LLPS 与胃肠道肿瘤发展存在关联。但 LLPS 与食管鳞状细胞癌（ESCC）之间的关联仍较模糊。多项研究表明，转录因子（TF）可通过形成相分离凝聚体与不同 DNA 片段相互作用，从而调控多种基因表达。但转录因子是否以及如何通过 LLPS 机制调控 ESCC 的发展，目前仍属未知领域。

在这项最新研究中，研究团队临床采集了 28 例早期食管鳞状细胞癌（EESCC）患者的配对食管活检样本，包括癌旁组织（P）、侵犯黏膜层的癌组织（Tm）和侵犯黏膜下层的癌组织（Tsm）。

研究团队首先解决了从食管鳞状细胞癌（ESCC）病理组织生成 ATAC-seq（转座酶可及染色质测序）文库成功率低的技术难题。通过改进酶切法制备文库，使 ESCC 及其他胃肠道肿瘤的建库成功率提升至 80% 以上。

通过整合 ATAC-seq 与 RNA-seq 分析，研究团队鉴定出转录因子 AP-2β（TFAP2β）作为关键肿瘤抑制因子，可调控细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡，并可能成为 EESCC 的潜在预后生物标志物。

TFAP2β 在细胞核内表现出相分离凝聚特性，该功能由其内在无序区（IDR）中保守的带正电氨基酸残基调控。通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）与 RNA-seq 联合分析，研究团队发现，TFAP2β 凝聚体可结合下游靶标 ZNF131 的启动子区域，抑制其表达，进而阻止 ESCC 发展。

此外，另两个关键下调转录因子——核因子 IX（NFIX）和 DNA 结合抑制因子-4（ID4）——被招募至 TFAP2β 凝聚体中，协同增强其 DNA 结合能力。这些数据表明，液-液相分离（LLPS）可能普遍介导食管鳞状细胞癌（ESCC）的转录调控。

研究团队进一步进行了靶向相分离机制的虚拟药物筛选，发现了小分子化合物A6能够促进 TFAP2β 凝聚，并在 ESCC 细胞、小鼠模型及患者来源类器官中发挥抗肿瘤功能，且其对正常食管细胞影响较小，由此开辟了一种具有 ESCC 治疗潜力的靶向相分离新策略。