Nature | 百万病历绘制14种精神障碍的遗传图谱——目前精神遗传学层面最全面的成果|变异|生物学|神智清楚主义|精神遗传学|精神障碍|遗传因子|遗传图谱

撰文 | eternallj

精神障碍在人群中的终生发病率接近 50%，但不同精神疾病之间的诊断边界一直模糊不清。抑郁与焦虑高度共病，PTSD 与抑郁经常交织在一起；而精神分裂症与双相障碍之间的异同争论持续数十年。当前的诊断体系主要基于症状，其实难以反映疾病背后的生物学基础，导致共病难以解释、同名疾病内部异质性巨大、治疗反应差异明显。随着精神遗传学的发展，大规模 GWAS 已显示多种精神障碍之间存在显著的遗传重叠，但此前研究规模有限，仅覆盖少数疾病，缺乏系统整合，也缺乏对“全基因组—染色体区域—遗传位点—功能细胞类型”的多层级分析框架。

2025年12月10日，美国Broad研究所的Jordan W. Smoller及其合作团队在Nature发表Mapping the genetic landscape across 14 psychiatric disorders，研究整合超过100万例病例，覆盖14种精神障碍，尝试回答一个核心科学问题：在遗传学层面，精神疾病的真正结构是什么？我们能否用遗传数据重新理解甚至重塑精神障碍的分类体系？

研究团队纳入14 种精神障碍的大规模 GWAS 数据，包括神经发育类（ASD、ADHD、Tourette）、精神病性障碍（SCZ、BIP）、情绪类（重性抑郁、焦虑、PTSD）、强迫与进食障碍（OCD、AN）以及多种其他类型障碍，总样本量超过 105 万例。在完成祖源统一、质量控制和效应量标准化后，研究首先利用 LDSC 描绘各疾病之间的全基因组遗传相关性，建立精神障碍整体“遗传地图”。此后，研究引入 MiXeR 模型深入解析不同疾病间“共享致病变异”数量与方向的一致性，使得研究者得以区分“遗传相关性高但共享变异少”与“相关性不高但共享变异极多”的不同生物学情形。

在此基础上，研究进入核心分析阶段，通过 Genomic SEM 从遗传相关矩阵中推断潜在遗传因子结构，最终建立起包含五个潜在遗传因子的最优模型。这五个因子分别代表强迫-进食类（OCD、AN）、精神分裂-双相、神经发育、内化障碍以及物质使用障碍，并进一步揭示这些因子之间仍受一个更高阶的“p-factor”共同调控，代表一个跨精神疾病的基础遗传核心。接着，研究利用 LAVA 对基因组内超过千个 LD 独立区域进行局部遗传相关分析，以鉴定哪些区域是驱动跨疾病共享的关键“热点”，并在染色体11的DRD2–ANKK1–NCAM1 区域发现最强的跨障碍富集信号。随后，多变量 GWAS 分析识别了 238 个跨诊断风险位点，并根据其功能进行系统注释，包括 eQTL、染色质互作、以及发育期与成年期脑组织的单细胞表达分布。通过这些整合，研究最终将各遗传因子对应的信号准确定位到特定的神经细胞类型：例如精神分裂–双相因子主要关联兴奋性神经元，而内化障碍则更多与少突胶质细胞相关，使遗传结构最终落实到可解释的神经生物学机制。

本研究的技术路线以跨尺度统计遗传学分析为主线，构建了一条自上而下剖析精神疾病遗传结构的完整流程。研究最初从 PGC 与其他公开资源中整合了 14 种精神障碍的大规模 GWAS 数据，通过统一祖源筛选、样本质控和效应值标准化，使得所有疾病能够在同一遗传框架下进行比较。随后，研究者使用 LDSC 计算任意两种疾病的全基因组遗传相关性，建立起完整的成对遗传关系矩阵；但由于相关系数只能反映平均方向一致性的程度，研究进一步采用 MiXeR 模型评估各疾病间实际共享的致病变异数量以及这些变异在效应方向上的一致性，从而更精确地描绘疾病之间真实的遗传结构。

在获得整体遗传关系后，研究使用 Genomic SEM 建立潜在遗传因子模型。研究团队将 14 种障碍的遗传相关矩阵输入结构方程模型，通过模型拟合、路径评估与结构对比，最终确定一个包含五个潜在维度并受更高阶“p-factor”调控的最佳结构。该结果首次显示许多临床上并列的疾病在遗传意义上并非同等层级，从而为精神障碍的重新分类提供了新的理论依据。为了从宏观结构进一步精确到具体基因组区域，同时，研究利用 LAVA 对上千个 LD 独立区域逐一分析，找出 101 个显著驱动跨疾病遗传共享的染色体热点，使跨诊断遗传基础首次被定位到清晰的区域层面。

在区域分析基础上，研究团队通过多变量 GWAS 提炼出 238 个与多个精神障碍共同相关的风险位点，并对这些位点进行功能注释。研究结合大脑 eQTL 数据识别潜在调控基因，通过 Hi-C 染色质互作数据确定真实靶基因，并借助不同发育阶段的人脑单细胞表达图谱揭示这些遗传信号在发育期神经前体细胞、兴奋性神经元、抑制性神经元或少突胶质细胞等特定细胞类型中的富集情况。最终，这套跨尺度整合流程将抽象的统计遗传结构转化为可被神经科学解释的细胞机制图谱，全面解决了长期存在的关键难题，包括精神障碍广泛共病背后的根本原因、某些临床诊断（如 SCZ 与 BIP）遗传重叠的真实程度、不同障碍在基因组区域与细胞水平上的特异性来源，以及未来精准精神医学所需的生物学分类框架。

本研究以极大的规模与全面的分析方法，构建了跨越 14 种精神障碍的人类遗传结构全景图。从五大潜在遗传因子的提出，到 238 个跨诊断风险位点和 101 个遗传热点区域的揭示，再到不同细胞类型在疾病遗传中的角色定位，研究不仅解释了精神疾病高共病与边界模糊的根本原因，也为长期存在争议的诊断分界提供了遗传学证据。更重要的是，这一研究实现了从全基因组统计到细胞机制的跨尺度整合，为未来基于生物学而非仅仅症状的精神疾病新分类体系奠定了基础，也为靶向治疗、风险预测和精准干预提供了新的方向。它不仅是目前精神遗传学最全面的成果之一，也将成为未来十年精神病学研究与临床实践的重要基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09820-3

制版人：十一

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（*排名不分先后）