CKD用药别迷茫！SGLT2i与MRA的核心区别一文详解|ckd|治疗|炎症|纤维化|肾脏|血症

基于指南指导的药物治疗（GDMT），解析钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）与盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在CKD管理中的多维差异与联合治疗策略。

慢性肾脏病（CKD）是全球性的公共卫生问题，患病率持续上升。据IMPACT CKD研究预测，到2032年，我国CKD总体流行率将达14%，晚期CKD、透析及肾移植后存活患者数量亦呈增长趋势[1]。面对这一严峻挑战，指南指导的药物治疗（GDMT）成为CKD管理的核心策略。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）与盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在CKD治疗中展现出明确的心肾保护作用，成为2024 改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南更新的重要内容[2]。本文将从指南推荐、循证证据、作用机制及联合治疗等方面，系统阐述SGLT2i与MRA在CKD管理中的差异与协同价值。

指南推荐差异：SGLT2i为一线，MRA为二线

2024年3月，KDIGO发布了《CKD评估和管理临床实践指南》（以下简称“2024 KDIGO CKD指南”），在时隔12年后做出了重要更新。在药物治疗的推荐建议中，SGLT2i与MRA的推荐层级存在明确差异。

SGLT2i被推荐为一线治疗，适用于广泛CKD人群，包括合并或未合并2型糖尿病（T2DM）的患者，且起始估算肾小球滤过率（eGFR）门槛较低。MRA则作为二线治疗，用于经标准治疗后仍残留蛋白尿的T2DM合并CKD患者，不包含非糖尿病CKD患者[2]。

图1 2024 KDIGO CKD指南推荐的治疗方案[2]

指南对二者的具体推荐意见如下[2]：

表1 2024 KDIGO CKD指南对SGLT2i和MRA的推荐建议[2]

循证证据差异：人群广度与终点强度

指南推荐的差异源于二者的关键性Ⅲ期临床试验所纳入的人群与取得的终点结果。

■SGLT2i的一线地位：基于广泛CKD人群的硬终点获益

SGLT2i的里程碑研究DAPA-CKD纳入了4304例合并或不合并T2DM的CKD患者[eGFR 25~75mL/min/1.73m²，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）200~5000mg/g]，研究设计本身就覆盖了更广泛的CKD疾病谱。该研究结果显示，与安慰剂相比，达格列净显著降低主要复合终点 [eGFR持续下降≥50%，进展为终末期肾病（ESKD），心血管或肾脏死亡] 风险达39%（HR=0.61，95% CI：0.51~0.72，P＜0.001），显著降低CKD患者肾脏复合终点风险44%（HR=0.56，95% CI：0.45~0.68，P<0.001）。在安全性方面，两组的不良事件和严重不良事件的发生率总体上相似，受试者未报告糖尿病酮症酸中毒，非糖尿病患者中未增加低血糖风险[3]。此外，该研究预设亚组分析表明，这一获益在T2DM和非T2DM亚组中表现一致[4]。

此外，达格列净还显著降低了心血管（CV）死亡或因心力衰竭住院（hHF）的风险（HR= 0.71, 95% CI：0.55~0.92，P=0.009）以及全因死亡风险（HR=0.69, 95% CI：0.53~0.88，P=0.004）。随后EMPA-KIDNEY研究进一步将eGFR适用范围拓展至20mL/min/1.73m²，再次证实了SGLT2i在广泛CKD患者（即包含非糖尿病CKD）中的肾脏及生存获益，并且未观察到恩格列净增加总体严重不良事件发生率[5]。这些高质量的证据共同奠定了SGLT2i在CKD管理中的一线基础治疗地位。

■MRA的二线定位：聚焦于T2DM相关CKD的肾脏保护

MRA的证据主要来源于FIDELIO-DKD[6]和FIGARO-DKD[7]两项Ⅲ期研究，这两项研究纳入人群均为合并T2DM的CKD患者。FIDELIO-DKD针对晚期CKD（UACR 30-<300mg/g且eGFR≥25-<60mL/min/1.73m2 或UACR≥300mg/g且eGFR≥25-<75mL/min/1.73m2），结果显示非奈利酮可显著降低肾脏复合终点（肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥40%或肾脏死亡）风险达18%（HR=0.82, 95% CI：0.73~0.93，P=0.001）[6]；非奈利酮组与安慰剂组不良事件发生频率相似，与试验方案相关的高钾血症中止发生率高于安慰剂组（2.3% vs. 0.9%）。在主要评估心血管结局的FIGARO-DKD研究中，非奈利酮显著降低主要心血管事件复合终点（CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达13%（HR=0.87，95% CI：0.76~0.98，P=0.026），但肾脏复合终点风险的降低未显示出统计学显著性（HR=0.87, 95% CI：0.75~1.01, P=0.069）[7]；不良事件的总体发生频率在各组间相似，因高钾血症导致试验方案中止的发生率高于安慰剂组（1.2% vs. 0.4%）。

优化用药管理：SGLT2i与MRA的临床协同应用

值得注意的是，尽管指南将MRA定位为二线治疗，但并不能片面地理解为临床价值不足。SGLT2i与MRA都是CKD GDMT的核心药物，掌握好二者差异点可为患者提供更个体化的方案。由于二者作用机制的不同，在联合应用中还能发挥独特的协同作用，正确认识指南建议与药物机制可助力临床管理的优化。

■SGLT2i的多重保护机制

SGLT2i通过三重机制延缓CKD进展，发挥独立于降糖的肾脏保护作用：

改善肾脏血流动力学：SGLT2i通过抑制近端小管钠葡萄糖重吸收，恢复管球反馈，收缩入球小动脉，从而降低肾小球内高压、高滤过和高灌注，这是其延缓CKD进展的核心机制之一[8]；
调节能量代谢与减轻氧化应激：SGLT2i通过抑制肾小管重吸收，缓解缺氧，同时改善心肾细胞能量代谢，改善线粒体功能，减少活性氧（ROS）产生，从而减轻肾小管缺氧和氧化应激损伤[9-11]；
抗炎与抗纤维化：SGLT2i可通过多种途径抑制炎症级联反应、下调纤维化信号分子和激活自噬，发挥抗炎抗纤维化作用[12]。

■MRA的抗炎抗纤维化机制

MRA通过选择性拮抗盐皮质激素受体（MR）的过度激活发挥作用。MR的过度激活在CKD和糖尿病状态下是驱动炎症、纤维化和氧化应激的关键通路。MRA通过直接阻断这一通路，减少促炎和促纤维化介质的产生，发挥直接的肾脏、心脏保护作用[13]。

■MRA与SGLT2i联用产生机制协同，带来多方面获益

SGLT2i与MRA的作用机制存在互补性。SGLT2i从代谢和血流动力学上游进行干预，而MRA则通过直接抑制MR，从分子层面抑制炎症、纤维化和氧化应激。理论上，二者联用可共同抑制影响CKD进展的多重驱动因素[14]。在临床研究中，SGLT2i与MRA联用已被证实在降低蛋白尿等肾脏获益等方面的协同效应。

CONFIDENCE研究：MRA联合SGLT2i治疗后UACR降幅优于单药

CONFIDENCE研究是一项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期临床试验，纳入了818例T2DM合并CKD患者，所有患者在入组前已接受最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统拮抗剂（RASi）治疗。研究将患者随机分为三组：联合治疗组（MRA+SGLT2i）、MRA单药治疗组、SGLT2i单药治疗组。结果显示，至第180天时，联合治疗组的降幅优于任一单药治疗组：相比非奈利酮单药，联合治疗组降幅高出29%（LSMR=0.71；95% CI：0.61~0.82，P<0.001）；相比恩格列净单药，联合治疗组降幅高出32%（LSMR=0.68；95% CI：0.59~0.79，P<0.001）。所有治疗方案（单药及联合）均未发生非预期不良事件，症状性低血压、急性肾损伤及导致停药的高钾血症均不常见[15]。该研究亚组分析进一步证实，无论患者处于KDIGO风险分层的何种阶段，联合治疗均能一致性地降低UACR [16]。

FIDELITY分析：MRA联用SGLT2i有降低心肾终点的趋势

FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项研究的汇总分析FIDELITY分析显示，与基线未接受SGLT2i治疗的T2DM合并CKD患者相比，基线时接受SGLT2i治疗的患者心血管复合终点、肾脏复合终点、hHF、全因死亡风险均更低（表2）[17]。

表2 FIDELITY汇总分析中根据基线期是否接受

SGLT2i治疗分组患者的肾脏及心血管复合终点分析[17]

近期美国研究：MRA联合SGLT2i与降低CKD患者不良肾脏事件、全因死亡风险相关

一项美国多中心、回顾性研究纳入近4.8万例CKD患者，比较了SGLT2i与MRA联合治疗与二者单药治疗的效果。结果显示，联合治疗组发生主要肾脏不良事件（MAKE）的风险显著低于MRA单药组（aHR=0.20，95% CI：0.09~0.45；P＜0.001）和SGLT2i单药治疗组（aHR=0.44，95% CI：0.22~0.89；P=0.02）。在全因死亡风险方面，与单用MRA相比，联合治疗使全因死亡风险降低69%（aHR=0.31，95% CI：0.12~0.82；P=0.013），与单用SGLT2i相比，联合治疗使全因死亡风险降低59%（aHR=0.41，95% CI：0.17~0.96；P=0.035）。在进展至ESKD等复合终点上，联合治疗组均较任一单药治疗组均有进一步降低。相比SGLT2i单药治疗组，联合治疗组中高钾血症风险更高（aHR=1.36；95% CI：1.08~1.71）。[18]。

结语

SGLT2i与MRA同为CKD GDMT中的重要组成部分，但二者在指南推荐、循证证据和作用机制上存在明确差异。SGLT2i凭借其在广泛CKD人群中对肾脏硬终点、心血管事件和全因死亡的获益，确立了其一线基础治疗的地位。MRA则在合并T2DM的CKD患者中展现出肾脏保护作用，作为二线治疗的重要选择。在临床实践中，治疗决策应在遵循指南的基础上，结合患者具体情况予以个体化制定。对于适合的患者，在充分监测下联合使用SGLT2i与MRA，有望成为进一步优化CKD管理、改善患者预后的有效策略。

声明：仅供医疗卫生专业人士参考，不得转发或分享非医疗卫生专业人士。不得用于推广目的，不作为治疗推荐。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康公司不建议您将产品超说明书使用。本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持。
审批编码：CN-175167 过期日期：2027-04-06

参考文献：

[1]Rao N, Brotons-Munto F, Moura A F, et al. Holistic Impact of CKD: A Clinical, Economic, and Environmental Analysis by IMPACT CKD [J]. Kidney International Reports, 2025, 10(7): 2116-27.

[2]KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease [J]. Kidney Int, 2024, 105(4S): S117-S314.

[3]Heerspink H J L, Stefánsson B V, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease [J]. N Engl J Med, 2020, 383(15): 1436-46.

[4]Wheeler D C, Stefánsson B V, Jongs N, et al. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021, 9(1): 22-31.

[5]Herrington W G, Staplin N, Wanner C, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease [J]. N Engl J Med, 2023, 388(2): 117-27.

[6]Bakris G L, Agarwal R, Anker S D, et al. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes [J]. N Engl J Med, 2020, 383(23): 2219-29.

[7]Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes [J]. N Engl J Med, 2021, 385(24): 2252-63.

[8]Cassis P, Locatelli M, Cerullo D, et al. SGLT2 inhibitor dapagliflozin limits podocyte damage in proteinuric nondiabetic nephropathy [J]. JCI Insight, 2018, 3(15).

[9]Vallon V, Gerasimova M, Rose M A, et al. SGLT2 inhibitor empagliflozin reduces renal growth and albuminuria in proportion to hyperglycemia and prevents glomerular hyperfiltration in diabetic Akita mice [J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2014, 306(2): F194-F204.

[10]Thomas M C, Cherney D Z I. The actions of SGLT2 inhibitors on metabolism, renal function and blood pressure [J]. Diabetologia, 2018, 61(10): 2098-107.

[11]Gao Y-M, Feng S-T, Wen Y, et al. Cardiorenal protection of SGLT2 inhibitors-Perspectives from metabolic reprogramming [J]. EBioMedicine, 2022, 83: 104215.

[12]Afsar B, Afsar R E. Sodium-glucose cotransporter inhibitors and kidney fibrosis: review of the current evidence and related mechanisms [J]. Pharmacol Rep, 2022, 75(1): 44-68.

[13]朱万虎, 张剑萍, 郭澄. 非奈利酮临床应用与药学监护中国专家共识 [J]. 中国药业, 2025, 34(15): 1-14.

[14]Green J B, Mottl A K, Bakris G, et al. Design of the COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using a UACR Endpoint study (CONFIDENCE) [J]. Nephrol Dial Transplant, 2023, 38(4): 894-903.

[15]Agarwal R, Green Jennifer B, Heerspink Hiddo J L, et al. Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes [J]. New England Journal of Medicine, 2025, 393(6): 533-43.

[16]Vaduganathan M, Green J B, Heerspink H J L, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin across the spectrum of kidney risk in the CONFIDENCE trial [J]. Nephrol Dial Transplant, 2025.

[17]Rossing P, Anker S D, Filippatos G, et al. Finerenone in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes by Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Treatment: The FIDELITY Analysis [J]. Diabetes Care, 2022, 45(12): 2991-8.

[18]Chuang M-H, Wang H-Y, Kan W-C, et al. Cardio-kidney outcomes for combined versus monotherapy with finerenone or SGLT2 inhibitors in patients with CKD [J]. Nephrol Dial Transplant, 2025, 40(10): 1897-905.

*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。