撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
染色体外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）是编码癌基因和有助于肿瘤适应性的染色体外遗传元件，是一种大小可达兆碱基对（Mb）的环状 DNA，它们存在于超过 505 的癌症中，驱动癌基因扩增、肿瘤内遗传异质性、肿瘤快速进化以及治疗耐药性，与癌症患者的不良预后密切相关。
ecDNA 是基因组不稳定性的一种主要形式，它驱动基因组重排，并通过非孟德尔遗传方式迅速选择出适应性增强的变异，从而导致患者预后不良。晚期和转移性肿瘤表现出更多的 ecDNA 拷贝数和结构复杂性，其中在 ecDNA 扩增的癌基因位点内结构变异负担尤其高，这突显了由 ecDNA 驱动的基因组不稳定性在侵袭性癌症进展中的作用。鉴于存在 ecDNA 的肿瘤的高恶性程度以及高发性，亟待阐明其特异的分子机制以研发新的诊断与治疗方法。
2026 年 1 月 7 日，斯坦福大学张元豪教授（现为安进公司高级研发副总裁兼首席科学家）和Paul S. Mischel教授作为共同通讯作者（Hyerim Yi、张书为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：ecDNA-borne structural variants drive oncogenic fusion transcript amplification 的研究论文。
该研究证明，ecDNA是跨多种癌症类型的致癌基因融合的生成和转录本扩增的主要平台，绘制了首个 ecDNA 来源的融合转录本全景图谱，发现了热点融合基因PVT1能通过稳定其 mRNA，增强 MYC 依赖的转录和癌细胞存活，赋予肿瘤进化优势。
这项研究揭示了 ecDNA 促进癌症中的基因组不稳定性及频繁的癌基因融合的形成，为理解 ecDNA 驱动的癌症进展以及开发新的癌症诊断与治疗策略提供了全新靶点。
什么是 ecDNA？
染色体外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）是癌症特有的环状 DNA 分子，它们独立于染色体存在，能够在细胞分裂时快速积累，导致癌基因的大量扩增。与染色体上的 DNA 不同，ecDNA 在肿瘤细胞中随机分布，使得携带优势基因的细胞在进化中更具竞争力。
在这项研究中，研究团队整合了 TCGA 和 CCLE 数据库中 1825 个样本的全基因组和转录组数据，发现 ecDNA 上的结构变异与基因融合事件的发生率远高于其他类型的扩增。
PVT1：ecDNA 上的融合热点
该研究发现，PVT1基因是 ecDNA 上最常见的融合热点。该基因本位于 8 号染色体，正常情况下编码一个长链非编码 RNA（lncRNA），但在癌细胞中，其 5' 端与外源基因融合，形成具有致癌能力的融合转录本。
尤为重要的是，95.2% 的 PVT1 融合转录本都保留了 PVT1 的 1 号外显子，这一区域在正常 PVT1 转录本中仅占 7%-12%，暗示其在肿瘤进化中受到强烈选择。
分子机制：从结构变异到功能获得
研究团队通过长读长测序技术精确解析了 PVT1-MYC 融合基因的结构。在结肠癌细胞系中，PVT1 的 1 号外显子与 MYC 基因的 2-3 号外显子融合，形成了稳定的融合 mRNA。
深入机制研究发现，PVT1 的 1 号外显子通过招募 RNA 结合蛋白 SRSF1 来稳定融合转录本，保护其 mRNA 免受降解。
功能验证：PVT1-MYC 增强致癌性
研究团队通过一系列精巧的实验，验证了 PVT1 融合的致癌功能。在癌细胞中，PVT1-MYC 比经典 MYC 更能有效挽救细胞存活。当研究团队破坏 PVT1 的 1 号外显子中的 SRSF1 结合位点时，这种保护效应则完全消失。
单细胞测序分析进一步显示，高表达 PVT1-MYC 的癌细胞表现出更强的 MYC 靶基因激活，表明了 PVT1 融合确实增强了 MYC 的转录活性。
临床意义：从机制到应用
这项研究不仅揭示了 ecDNA 促进癌症进化的新机制，还为临床诊断和治疗提供了新思路：
诊断价值：PVT1 融合转录本与 ecDNA 存在强相关性，两者结合检测可将 ecDNA 阳性癌症的识别准确率提升至 95%；
组织特异性：不同癌症类型具有独特的 ecDNA 融合谱，例如肺癌中以 PVT1-MYC 为主，而乳腺癌中则以 PVT1-ERBB2 融合为特征；
治疗靶点：ecDNA 特有的融合基因可能成为精准治疗的新靶标，为 ecDNA 驱动的癌症提供特异性干预策略。
ecDNA 在癌症早期就可能出现，并在肿瘤进化过程中不断积累突变，这一特性使其成为癌症预防和早期干预的理想靶点。这项研究开创性地揭示了 ecDNA 作为癌基因融合平台的重要功能，为理解癌症进化提供了新视角。随着对 ecDNA 生物学特性的深入研究，未来可能开发出靶向 ecDNA 的特异性疗法，为目前难以治疗的恶性肿瘤带来新希望。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01424-2
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