骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，主要表现为关节疼痛、僵硬和功能障碍，严重影响老年人生活质量，目前尚无能够改变疾病进程的获批疗法。传统观念认为OA是关节软骨的“磨损”所致，但近年研究表明，慢性低度炎症在OA发病中扮演着核心角色。皮肤作为人体最大的器官，其屏障功能随年龄增长而衰退，呈现衰老和炎症表型，并可能向全身释放炎症因子，影响包括关节在内的远端器官。然而，皮肤炎症如何调控OA发展，其具体分子机制尚不清楚。
2026年1月14日，南方医科大学第三附属医院广东省骨科研究院、广东省骨科研究所骨与关节退行性疾病重点实验室的李凯教授、白晓春教授和黄彬教授团队，在《自然·通讯》上发表了一项题为《衰老皮肤通过增强的IL-36R信号加重实验性骨关节炎》的重要研究。该研究首次系统揭示了衰老皮肤作为炎症源头，通过特定的细胞因子信号通路加剧骨关节炎进展的全新机制，并创新性地提出了基于微针的皮肤靶向治疗策略。
研究首先利用D-半乳糖诱导或基因敲除（Zmpste24 cKO）构建了皮肤早衰小鼠模型，并施以关节手术诱导OA。结果发现，与对照组相比，皮肤早衰小鼠的OA病变显著加重，表现为更严重的软骨破坏、滑膜炎和骨赘形成，疼痛也更明显。而若在诱导OA的同时移除衰老皮肤，则能显著减轻这些关节损伤和疼痛症状。这直接证明了衰老皮肤能够通过“皮肤-血清-关节”的交互作用，促进创伤后OA的进展。
为了探寻背后的分子机制，研究者对年轻与衰老小鼠的皮肤组织进行了蛋白质组学分析，发现衰老皮肤角质形成细胞中一种名为IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）的蛋白表达显著下降。进一步实验证实，在衰老的小鼠和人类皮肤角质形成细胞中，IL-36Ra表达均降低，而其拮抗的激动剂（IL-36α/β/γ）表达则升高，并释放到血清和关节组织中。这表明衰老皮肤角质形成细胞功能失衡，导致了系统性IL-36激动剂水平上升。
研究人员随后构建了在表皮角质形成细胞中特异性敲除IL-36Ra的小鼠（IL-36Ra-cKO）。该模型小鼠即使没有手术，也会随年龄增长出现自发的关节退变和疼痛。在手术诱导OA后，其关节损伤程度远重于对照小鼠。机制上，IL-36Ra的缺失导致皮肤和关节组织中的NF-κB、MAPK和JAK-STAT等关键促炎信号通路被强烈激活，形成了持续的炎症微环境。
那么，这些来自皮肤的IL-36激动剂作用于关节的哪些细胞呢？研究发现，在OA关节中，IL-36受体（IL-36R）主要表达于软骨细胞和滑膜成纤维细胞上。用衰老角质形成细胞的上清液刺激这两种细胞，会引发软骨细胞的分解代谢增强、衰老加速，以及滑膜成纤维细胞的迁移能力增强、炎症因子分泌增加。而加入外源性IL-36Ra或敲低IL-36R，则可以逆转这些有害效应，明确了IL-36R信号是连接皮肤衰老与关节病变的关键桥梁。
基于上述机制，研究团队探索了干预策略。关节腔内注射IL-36Ra蛋白或敲低IL-36R，能有效减轻包括皮肤衰老模型在内的多种小鼠的OA病变。为了克服频繁关节注射的临床不便，他们创新性地开发了可溶解的微针贴片，分别负载小鼠IL-36Ra蛋白或已获批用于治疗脓疱型银屑病的人源IL-36R拮抗剂Spesolimab。将这种微针贴片直接插入皮肤，可实现药物的缓释。实验证明，该疗法能有效降低皮肤和血清中的IL-36激动剂水平，显著改善皮肤衰老小鼠及IL-36Ra敲除小鼠的OA病理变化和关节疼痛，效果与关节内给药相当，且更为便捷。
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