针对凶险的家族性高胆固醇血症，夏强院士团队首创肝脏靶向体内碱基编辑疗法，登顶《自然·医学》，用硬核临床数据改写千万患者治疗命运。
“医学界”专访主要研究者、仁济医院肝脏外科副主任医师万平，带来权威解读。
撰文 | 燕小六
在持续升温的全球降血脂药物研发赛道中，我国团队再添重磅里程碑。
3月初，《自然·医学》发布“终身降脂”碱基编辑疗法的Ⅰ期临床试验结果，6位家族性高胆固醇血症患者在接受基因编辑后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低50%以上，降脂效果长期维持且安全性良好。
该研究由上海交通大学医学院附属仁济医院夏强院士团队等联合完成，于全球首次在家族性高脂血症患者中，证实 基因编辑疗法的安全性和有效性。《自然·医学》评论称，这是该领域的新里程碑。
主要研究者、仁济医院肝脏外科副主任医师万平告诉“医学界”，接下来，团队将对患者开展长期随访，持续监测治疗效果。若能在更大规模的试验中验证疗效，或将打破患者必须终身用药的现状，摆脱早发冠心病、心肌梗死等并发症。
靶向肝细胞，修补基因缺陷
相关统计显示，目前，我国的心血管病人数达到3.3亿，每年约458万人死于心血管病，占全民死因构成的40%以上。其中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），包括脑卒中、冠心病、心肌梗死等是主要的致死因素。
ASCVD发病的重要风险因素，是以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为主的高脂血症。作为最常见的体检指标之一，研究表明，LDL-C升高会大大增加心梗、脑梗甚至猝死风险。
在此次发表在《自然·医学》的研究中，团队招募了6名杂合子家族性高胆固醇血症（FH）患者。他们先天存在LDL-C代谢障碍，虽已经接受了标准的降脂治疗，但LDL-C水平仍然居高不下，其中两位患者已经被明确诊断为ASCVD。
而由我国研究人员全新开发的碱基编辑治疗，则是一种“一针管终身”的基因编辑疗法。它能有效“关闭”一种名为PCSK9的基因。这种基因过度活跃，会促进LDL受体降解，减少肝脏对LDL-C的清除，是造成高血脂的元凶之一。
研究结果显示，接受高剂量（0.6mg/kg）基因编辑的3位患者，在给药后仅1周，LDL-C平均降幅达33.2%，1个月后更是达到48.09%——从治疗前的4.70mmol/L降至2.44mmol/L。半年后，LDL-C降幅维持在约52.3%。
值得一提的是，通过多维度技术检测，研究人员并未发现该疗法存在“脱靶现象”，这说明碱基编辑治疗正中目标基因PCSK9，证实了基因编辑的精准性。
反映到安全性上，研究未观察到3级及以上不良事件，没有患者因不良事件退出。最常见的不良反应是发热、肌痛等输注相关反应，均可在24小时内自行缓解。部分患者出现转氨酶一过性升高，通常也能在短期内恢复正常。
成果发布后，夏强院士表示，此次研究首次证明，一次静脉输注的基因编辑治疗能实现持久降脂，为减轻用药负担、实现疾病的长期控制，带来新希望。
肝脏外科大夫“不想患者做移植”
“这项全球领先的研究并非一蹴而就，是我们团队从临床需求出发，历经多年探索、不断迭代技术的结果。”万平告诉“医学界”。
FH俗称家族性高脂血症，由于基因突变，患者的肝脏出现脂质代谢功能缺陷，身体无法有效代谢脂质，“坏胆固醇”LDL-C会持续异常升高。
截至目前，FH没有治愈方案，主要以终身服用降脂药为核心手段。但在临床中，长期用药的治疗负担沉重，用药不规律、无症状就擅自停药等情况普遍存在，导致很多人的血脂达标率并不理想，甚至连累肝脏。
万平长期从事儿童肝移植相关工作，遇到过不少因FH进展而要做肝移植的纯合型FH患者。他感到遗憾的是，多数患者的肝脏外观正常，未出现肝硬化等器质性改变，这让他思考：有没有可能通过改变基因，让一部分患者免于肝移植手术？
为此，团队一直在探索基因编辑方法，试图从根源上修正“高血脂基因”。万平告诉“医学界”，团队曾在遗传代谢性肝病患者中开展体外基因编辑等尝试，但相关方法存在细胞分离、扩增、回输后整合等难点，临床转化难度较大。
直到碱基编辑技术的兴起和完善，一系列难题才看到了解决的希望。相较于传统的基因编辑，碱基编辑能在不破坏DNA双链的情况下，精准修改单个碱基，且编辑效率高。
万平告诉“医学界”，低密度脂蛋白受体（LDLR）基因发生致病性突变，是造成FH的核心原因。目前，体内直接原位修复LDLR基因在技术上很困难，但对于杂合型FH患者而言，LDLR功能尚未完全缺失，可以通过关闭其他基因，来弥补LDLR功能缺陷。其中一个经典的旁路基因，就是PCSK9。
在此次研究中，正是通过碱基编辑，科学家们有效沉默了PCSK9基因，从而增强LDLR的功能，助力肝细胞清除LDL-C。因为基因编辑是永久性的，这一降脂功效或将长期维持。
“这个思路对其他非遗传性高脂血症患者也同样适用。”万平告诉“医学界”，目前，团队已启动针对ASCVD患者的研究。这些患者的血脂异常往往源于饮食、生活习惯、肥胖等后天因素。
相关统计数据表明，我国成年人LDL-C水平异常的比例，已经达到8%—25%，心血管疾病已经成为重大的公共卫生挑战。
据万平透露，现阶段的进展表明，碱基编辑治疗在这些患者中同样展示出良好的降脂效果，预计不久就能发布初期报告。
主要研究者、上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科副主任医师万平/图源：受访者
明星降脂赛道的新成员
事实上，碱基编辑疗法所针对的PCSK9基因，是近年来降脂领域的明星靶点，被认为是“人类遗传学研究驱动药物开发的杰出代表”。
PCSK9的发现，最早源自4个家族性高胆固醇血症家系随访研究，这些家族成员的血脂水平异常升高、过早发作心脏病，传统降脂治疗疗效甚微。2003年，学界首次揭示，PCSK9基因突变与FH具有相关性。
由此，沉默或抑制PCSK9，成为一系列新型降脂药物的重要研发思路。不少药物已经投入了临床应用，包括每两周、每月或每6周注射一次的依洛尤单抗和托莱西单抗，打一针管半年的siRNA药物英克司兰等。
而作为基因编辑领域的代表，本研究所展现出的降脂幅度，已达到和现有药物相当的水准，甚至表现出超越趋势。考虑到其仅需单次输注，未来有望解决杂合型FH，乃至更广大高脂血症患者的依从性难题。
值得注意的是，截至目前，仍未有任何一种“彻底关闭”PCSK9基因的疗法投入使用。
PCSK9曾经是一个“好基因”。在食物匮乏的年代，它通过升高胆固醇，帮助人类祖先储存能量，直到近代生活条件改善，胆固醇逐渐变为一种负担，越来越多研究发现，那些先天存在PCSK9功能缺失的人，胆固醇能长期处于极低水平，不仅无害，反而对心血管有保护作用。
但若是应用基因编辑技术，人为地永久关闭这一基因，其超长期安全性、对特定生理过程的潜在影响等，仍需要更长期的临床观察加以确证。
此外，FH分为纯合子突变和杂合子突变等类型。前述《自然·医学》研究针对的是“杂合子患者”。
“纯合子FH患者的LDLR功能更差，无法通过抑制PCSK9来弥补代谢缺陷。有人发现了一些新的旁路位点，但它是否适合基因编辑、安全性如何，还需要大量研究。”万平说。
资料来源：
1.Wan, P., Tang, S., Lin, D. et al. In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial. Nat Med (2026). doi.org/10.1038/s41591-026-04254-4
2.封思琴, 等. PCSK9抑制剂多效性的研究进展. 中华心血管病杂志. 2022年50卷03期
来源：医学界
校对：蔡 菜
运营：王奥雅
责编：凌 骏
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