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Nature Immunology：复旦大学雷群英团队揭示支链酮酸促进肿瘤进展的新机制，带来癌症治疗新靶点

生物世界

2026-04-15 12:23 ·上海 ·优质科技领域创作者

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肿瘤细胞高度依赖支链氨基酸，这种氨基酸能够激活雷帕霉素复合物 1 的机制靶点，但在此背景下，其下游分解代谢产物支链α-酮酸（BCKAs）却未得到充分研究。

肿瘤细胞高度依赖支链氨基酸（BCAA），通过增强其摄取与代谢来驱动肿瘤的发生发展。之前的研究通常聚焦于 BCAA 在肿瘤中参与蛋白质合成或激活 mTORC1 信号通路，但 BCAA 的下游代谢产物支链酮酸（BCKA）却未得到充分研究。

2026 年 4 月 14 日，复旦大学上海医学院雷群英教授、复旦大学基础医学院青年研究员李金涛、复旦大学附属肿瘤医院尹淼副研究员作为共同通讯作者（马齐襄、赵茹为论文共同第一作），在Nature Immunology期刊发表了题为：Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity 的研究论文。

该研究揭示了肿瘤细胞分泌的支链酮酸（BCKA）是一种信号代谢物，被肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的 Notch2 蛋白直接感知，从而驱动巨噬细胞向免疫抑制表型转化，促进肿瘤恶性进展。这些发现为靶向肿瘤代谢与免疫微环境的联合治疗策略提供了全新的理论依据和潜在干预靶点。

在这项新研究中，研究团队利用临床样本和基因工程小鼠肿瘤模型，证明了肿瘤细胞来源的支链酮酸（branched-chain α-keto acid，BCKA）能够主动分泌到肿瘤微环境（TME）中，并在那里重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAM），从而促进肿瘤进展。

通过全基因组 CRISPR 筛选，研究团队进一步发现，Notch2是 BCKA 的直接分子靶点。BCKA 通过直接结合于 Notch2 蛋白的切割活性形式 NICD2 的 PEST 结构域，抑制 E3 泛素连接酶 FBXW7 介导的泛素化降解，稳定 NICD2 蛋白水平，从而持续激活Notch 信号转导，进而在功能上重编程 TAM 并促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成。在 Notch2 中突变 BCKA 结合位点，则会消除其在体内的这种作用。