2026年5月27日，Suchira Gallage、Rui E. Castro、Jennifer Estall、Ira Tabas、Quentin M. Anstee、Dina G. Tiniakos、Gyongyi Szabo、Jun Yu、Chantal Desdouets、Frank Tacke、Fiona Oakley、Mathias Heikenwalder 等专家在Journal of Hepatology（中科院1区，IF=40.1）在线发表题为 “EASL position paper on preclinical models of steatotic liver disease” 的EASL立场文件。PubMed记录显示，该文为 online ahead of print，DOI为 10.1016/j.jhep.2026.04.029。 Journal of Hepatology 是 EASL 官方期刊，EASL官网显示其最新公布影响因子为 33.0。
该文围绕脂肪性肝病（SLD）新命名体系下的临床前模型选择展开，重点讨论代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢功能障碍与酒精相关脂肪性肝病（MetALD）、酒精相关肝病（ALD）及其他类型SLD的动物模型、体外模型和离体模型。文章强调，随着MASLD/MASH治疗进入精准化和分型化时代，临床前模型不能再停留在“只要能做出脂肪肝表型即可”的阶段，而应更重视代谢背景、组织病理学、免疫特征、多器官互作和与人体疾病亚型的对应关系。
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【摘要】
脂肪性肝病（steatotic liver disease，SLD）是一组异质性肝病，其共同特征是肝脏出现病理性脂质积聚，并可伴随不同程度的脂肪性肝炎和进行性纤维化，最终可能发展为肝硬化和/或肝细胞癌。
SLD包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD），也就是过去所称的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）；MetALD，即在MASLD基础上合并中等偏高水平饮酒的人群；以及酒精相关肝病（alcohol-associated/related liver disease，ALD）。此外，SLD还包括较少见的病因类型，如药物诱导性、单基因性以及隐源性脂肪性肝病，后者缺乏代谢风险因素或明确病因。
作为全球慢性肝病的主要原因，MASLD及其进展形式代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）是一种复杂的多系统疾病，并与肝外器官功能异常密切相关。因此，MASLD已成为多学科研究的重要焦点，推动了肝病学、免疫学、心血管代谢、成瘾医学、营养学和疾病预防等领域的发展。
过去二十年中，研究者建立了大量体内、体外和离体实验模型，用以模拟SLD病理生理、遗传背景、炎症反应、治疗应答以及多器官互作等不同方面。这些模型显著推动了对疾病机制的理解和治疗策略的开发。然而，模型数量快速增加、类型高度异质，也使得模型分类、标准化和术语协调变得更加重要，尤其需要与不断更新的疾病定义和临床概念保持一致。
在这份EASL立场文件中，作者对目前可用的实验性SLD模型进行了批判性回顾和分类，并提出了不同SLD亚型中合理使用模型所需的关键标准。这些标准涵盖全身和肝脏代谢、心血管代谢合并症、组织病理学、免疫病理学以及与疾病阶段和病因相关的分子特征。本文旨在指导研究者更合理地选择模型，促进术语使用一致化，并提高临床前和实验性SLD研究的严谨性与转化价值。
01
研究背景及科学问题
脂肪性肝病（SLD）是一个广泛疾病谱，其共同特征是通过影像学或肝活检发现肝脂肪变性。根据新的命名体系，SLD包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关肝病（ALD）以及代谢和酒精相关肝病（MetALD）。这一命名体系由多方参与的Delphi共识过程提出，并得到欧洲肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）、美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）以及患者倡导组织的支持。与过去“非酒精性脂肪性肝病”这一以排除饮酒为核心的命名相比，MASLD更能体现疾病背后的代谢驱动因素，也有助于避免潜在污名化表达。
根据国际共识，MASLD的诊断需要同时具备肝脂肪变性和至少一项心血管代谢风险因素，包括超重/肥胖、糖代谢异常、高血压或血脂异常，并且饮酒量较低。这一重新定义使MASLD，包括MASH，更清晰地被置于代谢综合征的肝脏表现这一框架中。换言之，MASLD并不是单纯的肝脏疾病，而是一种涉及多器官和全身代谢紊乱的系统性疾病。这也对发病机制研究和药物治疗应答评估提出了新的要求。重要的是，新命名体系也促使研究者重新审视既往广泛使用的临床前模型，因为许多模型是在“NAFLD”旧范式下建立的，未必完全符合当前临床定义。
与此同时，ALD仍然是全球肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的重要原因。MetALD这一新类别的提出，强调了代谢功能障碍与酒精暴露之间在生物学和临床上的重叠。也就是说，在疾病分类和模型构建中，不能简单地把代谢因素和酒精因素完全割裂。MASLD、MetALD和ALD的疾病进展均具有高度个体差异，并受到年龄、性别、合并症、肠道菌群、遗传多态性以及饮食、体力活动、吸烟、饮酒和药物使用等生活方式因素影响。这些变量共同提示，SLD具有高度异质性，也需要能够同时反映代谢因素和环境因素的适当临床前模型。
从疾病谱角度看，MASLD、MetALD和ALD均可表现为肝脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和纤维化，但其起始驱动因素并不相同。在ALD中，乙醇代谢可通过乙醛毒性、线粒体功能障碍以及脂肪组织、肠-肝轴和肠-脑轴改变促进肝细胞损伤；在MASLD中，胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍和血脂异常是主导因素；而MetALD则反映了在代谢应激背景下，中等水平酒精暴露产生的叠加或协同影响。
目前，MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，约影响全球成年人口的38%。MASLD与肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）以及代谢综合征其他表现密切相关。其疾病谱从单纯脂肪变性，即代谢功能障碍相关脂肪肝（metabolic dysfunction-associated steatotic liver，MASL），到MASH不等，并可伴或不伴纤维化。MASH可进展为肝硬化和肝细胞癌，而肝细胞癌是癌症及癌症相关死亡的重要原因之一。值得注意的是，纤维化程度仍然是MASH不良肝脏结局的主要决定因素，包括伴门静脉高压的肝硬化、肝功能失代偿和肝癌发生。然而，许多MASLD患者最终死于心血管疾病和慢性肾脏病等肝外并发症，这进一步体现了MASLD的系统性特征。
MASLD和MetALD的自然病程体现了代谢应激、脂毒性、炎症和再生之间的动态相互作用。患者可能在数年内由早期MASL或MetALD进展至晚期MASH/MetALD或纤维化阶段，而合并症和暴露持续时间会显著影响疾病进展。与此同时，MASLD和MetALD的疾病轨迹并非单向发展。临床试验安慰剂组中反复观察到脂肪性肝炎和纤维化的自发改善或回退，说明代谢性肝病具有一定可塑性，也受生活方式和代谢因素影响。肝脂肪变性是最容易逆转的组成部分，炎症和肝细胞损伤的缓解较慢，而纤维化最为持久，通常需要长期干预，且常常只能部分回退。
随着对MASLD分子和表型异质性的认识不断加深，研究者逐渐识别出不同亚群，例如以肝脏病变为主的亚型和以心血管代谢异常为主的亚型，也有研究基于转录组和代谢谱进一步细分分子亚型。这些发现强调，MASLD并不是一个单一疾病实体，而是由不同代谢、免疫和病理通路驱动的异质性疾病。ALD同样高度异质，其易感性、进展和结局受到性别、遗传多态性、饮酒模式以及代谢风险因素影响。
过去20年中，大量体内、体外和离体模型被建立，用以模拟SLD从分子与细胞病理、遗传因素、治疗反应到多器官互作的不同层面。这些模型显著加深了研究者对SLD发病机制的理解，也有助于患者分层、新疗法开发和疾病结局预测。然而，SLD模型数量庞大且差异显著，如何对其进行更好的分类、标准化和协调，已经成为提高研究可重复性和临床转化价值的关键问题。
因此，这份EASL立场文件的目的，并不是规定某一种SLD类型只能使用某一种模型，而是帮助研究者根据研究问题和病因类型选择更合适的模型。作者希望通过统一命名、明确模型选择原则，促进基础研究结果更有效地向临床实践转化。同时，本文也希望推动研究者开发新模型，并优化现有模型，使其更准确地再现不同类型SLD的人体病理特征。
随着对SLD分子机制认识的深入，MASH治疗格局正在从单纯生活方式干预走向药物治疗。尽管如此，EASL、欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）和欧洲肥胖研究协会（European Association for the Study of Obesity，EASO）的临床实践指南仍强调，通过热量限制、饮食优化和规律运动实现体重下降，仍是治疗中不可替代的第一支柱。对于重度肥胖患者，减重手术可带来显著且持久的脂肪性肝炎组织学改善。与此同时，对心血管代谢合并症进行严格管理同样重要，理想情况下应同时改善心血管和肝脏结局。
在药物治疗方面，胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）如semaglutide，已是糖尿病和肥胖管理的重要药物，并可诱导明显减重及非肝硬化MASH组织学改善。双重激动剂和三重激动剂也正在进入临床研究阶段。另一方面，具有肝脏靶向作用的resmetirom通过选择性激活肝脏甲状腺激素受体β（thyroid hormone receptor-β，THR-β），促进肝脂质清除和糖代谢改善，成为首个获得MASH加速批准的疗法。然而，其组织学终点的安慰剂校正应答率仍有限，提示仍存在明显未满足需求，也推动了联合治疗和分层治疗策略的发展。
其他潜在治疗方向还包括成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）类似物、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）激动剂、法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）激动剂、肝脏新生脂肪生成抑制剂以及抗炎/抗纤维化策略等。然而，越来越多证据显示，仅靶向单一通路可能不足以解决MASH并改善纤维化。未来治疗可能需要将生活方式干预与纠正脂质代谢紊乱、降低炎症和逆转纤维化瘢痕的药物进行模块化组合，并根据疾病亚型和潜在驱动因素进行匹配。正因如此，细胞模型和动物模型仍将在发现并验证新药靶点方面发挥关键作用。
02
重要发现及亮点
脂肪性肝病模型需要从“表型相似”走向“机制对齐”
文章指出，过去认为不同病因SLD具有相同病理生物学和病理学基础的观念已经过时。正是在这种背景下，许多临床前动物模型被作为“表型复制模型”广泛使用，却较少考虑其机制是否真正对应人体疾病。不同研究通过遗传、饮食和化学因素单独或联合诱导肝脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和纤维化，但由于缺乏清晰指南、方法学标准化不足，也没有充分对齐人类疾病的临床特征，导致SLD机制理解和治疗开发受到影响。
作者强调，没有任何单一动物模型能够完整再现MASLD的全部多样性，但特定模型可以在代谢、组织病理学和转录组水平上较好地模拟特定疾病亚型。因此，关键不在于寻找“万能模型”，而在于根据研究问题选择最合适的模型，并按照统一标准报告模型细节和关键终点。
在开展临床前小鼠研究时，作者建议优先使用经过充分表征和验证的模型，避免证据分散在大量不可比模型中。研究中应尽量同时纳入雄性和雌性、至少8–12周龄的小鼠，以更好模拟成人MASLD；在解释肠道菌群研究时，不应简单把人类胃肠道菌群组成变化外推到小鼠，而应验证特定菌群代谢物或菌种的功能机制。小鼠在处理前应根据体重及适用的代谢参数进行随机分组，包括空腹血糖、甘油三酯、胆固醇以及丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）等肝损伤血清标志物。对于C57BL/6小鼠中可自发出现的胆血症，作者认为这是MASLD研究中的混杂因素，应至少在回顾性分析中排除相关小鼠。作者还强烈建议使用同窝对照，避免使用来自不同供应商、不同繁殖群体或分开饲养的非同窝对照。
图1：SLD动物模型评估中标准化报告的标准。左上和左下：SLD动物模型应提供足够详细的信息，以便研究者能够以稳健且可重复的方式复现实验。作者建议遵循ARRIVE指南中Essential 10最低报告标准。右侧：SLD动物模型可通过代谢、组织病理学和生化读数的组合进行系统表征。上部：代谢评估应包括体重的纵向监测、适用情况下的食物/饮水摄入量、宏观终点指标，包括肝脏重量（克及占体重百分比）、大小（肝肿大）、脂肪组织分布（如性腺脂肪和皮下脂肪库），以及葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和全身脂质状态评估，以捕捉肥胖和代谢功能障碍特征。中部：组织病理学评估应包括由有经验的组织病理学专家或合格数字病理软件对脂肪变性和坏死炎症活动进行标准化分级，并对纤维化进行分期；还应通过免疫组织化学和/或基于流式细胞术的方法，对肝脂肪变性（Oil Red O或Sudan Red染色）、炎症、纤维化（Sirius Red或Masson三色染色）和肝细胞气球样变进行定量评估。下部：生化表征应包括肝损伤和肝功能检测的定量指标，如血清ALT、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）和总胆汁酸；循环炎症和代谢参数，如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、脂联素和瘦素；免疫细胞表型分析，如巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞等；微生物代谢物，如内毒素/脂多糖；以及肝脏甘油三酯含量。还应采用生化方法评估MASH对细胞外基质含量和纤维生成的影响，例如检测肝羟脯氨酸含量。图中以粗体标出的项目为SLD疾病表型研究中推荐的最低读数。AI，人工智能；ALD，酒精相关肝病；ALP，碱性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；CCl4，四氯化碳；GTT，葡萄糖耐量试验；HDL，高密度脂蛋白；HOMA-IR，稳态模型评估胰岛素抵抗指数；IHC，免疫组织化学；ITT，胰岛素耐量试验；LDL，低密度脂蛋白；MASH，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；MetALD，代谢和酒精相关脂肪性肝病；NAS，NAFLD活动度评分；SLD，脂肪性肝病；TBIL，总胆红素；TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；VLDL，极低密度脂蛋白。
不同SLD亚型应选择不同体内模型
在MASLD动物模型方面，啮齿类动物长期以来被广泛用于代谢疾病研究，并在总体上较好再现人类代谢疾病的多个方面。作者认为，判断一个动物模型是否适合MASLD研究，应优先考虑几个核心特征：肝脂肪变性是必要前提；肥胖和胰岛素抵抗是MASLD中最常见的心血管代谢风险因素，因此理想模型至少应具备肝脂肪变性、肥胖和胰岛素抵抗三项特征；如果模型仅表现为高血压或血脂异常，而没有肥胖和胰岛素抵抗，则需要谨慎判断其病因是否真正对应人类MASLD。
在饮食诱导模型中，西方饮食（Western diet，WD）相关模型，尤其是GAN/NTF饮食和FPC饮食，被认为是较能模拟人类MASLD的模型。GAN/NTF饮食可诱导更明显的肥胖和糖代谢异常；FPC饮食则可在组织学层面诱导更强的MASH和纤维化特征。对于需要缩短实验周期、快速诱导MASH和纤维化的研究，可考虑饮食联合遗传易感或低剂量肝毒素模型，但这类模型可能牺牲一定的生理真实性。
对于MetALD，作者推荐使用西方饮食如GAN/NTF联合饮水中10%体积/体积乙醇，以研究慢性MetALD。疾病进展可通过每周或隔周乙醇灌胃加速，但剂量和频率需要优化，以降低并尽量避免乙醇相关死亡。对于ALD，作者推荐Lieber-DeCarli（LDC）含乙醇液体饮食模型用于慢性ALD研究。短期4周LDC饮食可模拟ALD早期阶段的轻度脂肪变性，延长至8–12周则可诱导更明显的脂肪变性、中度炎症和肝损伤。不过，LDC模型难以产生组织学上相关的纤维化，因此若需加速疾病进展，可能需要联合二乙基亚硝胺或四氯化碳等肝毒素。对于酒精相关肝炎研究，作者推荐NIAAA模型，因为该模型结合了慢性LDC饮食和急性高剂量暴饮暴露。
图2：用于选择MASLD、MetALD、ALD和其他SLD小鼠模型的流程图。该图示意性概述了用于研究MASLD、MetALD、ALD以及不符合MASLD标准的SLD（其他SLD）的代表性且广泛使用的体内小鼠模型。模型根据拟模拟的主要疾病实体进行组织，并提供典型研究持续时间、心血管代谢风险程度、纤维化严重程度和转化相关性等信息。纳入遗传易感性或肝毒性损伤的加速模型被单独列出，并突出显示其在实验持续时间、疾病严重程度和生理保真度之间的权衡。图标表示关键特征，包括人体转化性、时间需求、心血管代谢风险因素负担、纤维化分期、肝毒素或转基因方法的使用、实验挑战性以及观察到的死亡率。该图旨在作为实用指南，支持研究者进行知情的模型选择，而不是对所有可用SLD模型进行穷尽式目录整理。ALD，酒精相关肝病；CCl4，四氯化碳；CDAHFD，胆碱缺乏、L-氨基酸定义、高脂饮食；CMRF，心血管代谢风险因素；FPC，果糖-棕榈酸盐-胆固醇；LDC，Lieber-DeCarli模型；MASLD，代谢功能障碍相关脂肪性肝病；MetALD，代谢和酒精相关脂肪性肝病；SLD，脂肪性肝病；WD GAN/NTF，西方饮食Gubra Amylin NASH/非反式脂肪饮食。
体外和离体模型有助于解析机制，但需要更严格验证
除动物模型外，文章也系统讨论了体外和离体模型在SLD研究中的价值。二维细胞培养、三维细胞培养、肝类器官、生物打印水凝胶系统、肝芯片以及精密切割肝片（precision-cut liver slices，PCLSs）等模型，为研究者提供了在可控环境中解析疾病相关通路的工具。
这些模型可根据研究目的模拟不同病理刺激，例如MASLD相关脂质过载和胰岛素抵抗，炎症信号如细胞因子、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），纤维化介质如转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGFβ）和血小板源性生长因子-bb（platelet-derived growth factor-bb，PDGF-bb），以及MetALD相关的乙醇暴露。它们可以评估脂肪变性、线粒体功能障碍、内质网应激、DNA损伤、炎症和多种调控性细胞死亡方式，包括凋亡、坏死、程序性坏死和铁死亡。
不过，作者也指出，目前体外模型仍存在关键不足。与体内模型相比，体外模型尚缺乏类似的标准化评价框架，也缺少系统比较不同平台对临床有效药物的反应能力。因此，未来体外模型需要更好地与临床数据集、人体组织病理和药物应答进行验证，并在模型选择、刺激条件、培养时间、细胞组成和终点检测方面形成更统一的标准。
图3：用于研究SLD的体外和离体实验模型。体外和离体系统能够在不同细胞复杂程度下，对疾病相关通路进行可控研究。上部图示展示了常用的二维和三维培养平台，包括精密切割肝片、球状体、类器官、生物打印水凝胶系统以及肝芯片装置。中部图示总结了用于模拟不同SLD亚型的疾病相关刺激，包括MASLD相关脂质过载和胰岛素抵抗（IR）、炎症信号，如细胞因子、LPS、DAMPs，纤维化介质，如TGFβ、PDGF-bb，以及MetALD相关挑战，如乙醇暴露，同时还包括其他风险修饰因素。下部图示描绘了这些系统中可评估的关键细胞和分子疾病表型，包括脂肪变性、线粒体功能障碍和内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激、DNA损伤、炎症以及调控性细胞死亡通路，包括凋亡、坏死、程序性坏死和铁死亡。总体而言，这些平台为解析SLD发病机制并在更接近人体相关性的背景下评估治疗干预提供了互补方法。DAMPs，损伤相关分子模式；LPS，脂多糖；MASLD，代谢功能障碍相关脂肪性肝病；MetALD，代谢和酒精相关脂肪性肝病；SLD，脂肪性肝病。
人体病理特征是模型选择的重要参照
文章强调，SLD模型是否合适，不能只看生化指标或肝脂含量，还必须回到人体病理特征。人类SLD的组织学谱系包括单纯脂肪变性，即超过5%的肝细胞内出现甘油三酯积聚；伴小叶炎症的脂肪变性；可进展为伴或不伴纤维化的脂肪性肝炎；最终可进展为肝硬化。
在人类MASLD中，脂肪变性通常为大泡性脂肪变性，表现为一个较大的胞质内脂滴将细胞核推向一侧，或多个较小但界限清楚的脂滴伴中心核。小泡性脂肪变性可在部分病例中共存，但纯小泡性脂肪变性并不是人类MASLD的典型特征，而在ALD中可少见出现。人类MASLD中的小叶炎症通常较轻，主要由淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞、偶见嗜酸性粒细胞和/或中性粒细胞组成。脂肪性肝炎的最低诊断组织学标准包括脂肪变性、小叶炎症和提示细胞损伤的肝细胞气球样变。
在人类酒精相关肝损伤中，部分组织学特征有助于提示SLD的主要驱动因素，如硬化性透明坏死、Mallory-Denk小体、肝细胞坏死、静脉闭塞性病变、急性或慢性胆汁淤积、胆管炎以及广泛小泡性脂肪变性。若这些改变不存在，也不能仅凭组织学排除酒精相关损伤。作者指出，目前关于人类MetALD特征的组织病理学研究仍然不足，但一般认为，人类MASH整体病理表现通常较酒精相关脂肪性肝炎（alcohol-associated/related steatohepatitis，ASH）更轻。若在MASH背景下出现严重中性粒细胞性小叶炎症、广泛“卫星现象”、大量Mallory-Denk小体以及致密广泛的细胞周围/窦周纤维化，则可提示可能合并酒精相关损伤，即MetALD。
图4：来自针吸肝活检材料的人类成人MASLD病理学表现。（A）MASH：MASH中第3区气球样变肝细胞伴Mallory-Denk小体（黑色箭头）、小叶炎症伴卫星现象（箭头头部）以及大泡性脂肪变性（空心箭头），H&E染色，200×；（B）ASH：第3区可见大量气球样变肝细胞（黑色箭头）、小叶炎症（箭头头部）和轻度小泡性脂肪变性（空心箭头），H&E染色，100×；（C）MetALD：静脉闭塞性病变（圆圈）、气球样变肝细胞（黑色箭头）和重度脂肪变性，H&E染色，100×；（D）MASH：第3区窦周纤维化（黑色箭头）、轻度门管区周围纤维化（箭头头部）以及以第3区和第2区为主的中度脂肪变性，NASH CRN/SAF 2期，Masson三色染色，40×；（E）ASH：致密且广泛的细胞周围/窦周纤维化以及晚期桥接纤维化，SALVE 4Cp期，Masson三色染色，40×；（F）MetALD：致密的细胞周围/窦周纤维化以及以第3区为主的脂肪变性（黑色箭头），Masson三色染色，40×。ASH，酒精相关脂肪性肝炎；MASH，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；MetALD，代谢和酒精相关脂肪性肝病；PT，门管区；THV，终末肝静脉。
小鼠病理可以模拟关键特征，但不能简单等同于人体疾病
文章进一步比较了小鼠与人体SLD病理的相似性和差异。体内SLD模型的优势在于保留肝组织结构，因此可以评估组织学特征的区域分布，并与人类MASLD和ALD组织学进行比较。部分西方饮食模型，如GAN/NTF或FPC模型，可能出现类似人类成人MASLD早期第3区偏重的组织学特征；少数模型则可能更接近儿童MASLD的第1区分布。
作者认为，无论研究哪一种成人SLD类型，选择动物模型时最重要的一点是，该模型应尽可能再现人类脂肪性肝炎的主要组织学特征，包括脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和纤维化，并在早期疾病中体现第3区偏重。为了避免高估SLD纤维化分期，在评估纤维化时应选择距离肝被膜3 mm以外的区域。
从组织学角度看，体内模型因保留肝组织架构，更适合评估病变区域分布和空间关系。体外替代方法中，精密切割肝片被认为较有优势，因为它能够保留肝实质结构、组织架构变化以及SLD特征之间的空间关系。
图5：小鼠MASLD病理学表现。（A）CDAHFD 12周：脂肪性肝炎伴重度脂肪变性（空心箭头）和少见气球样变肝细胞（黑色箭头），H&E染色，100×；（B）WD GAN 42周：脂肪性肝炎。可见重度大泡性脂肪变性、肝细胞气球样变（黑色箭头）和脂质肉芽肿（白色箭头），H&E染色，100×。插图显示方框内气球样变肝细胞的高倍放大图，其中含嗜酸性Mallory-Denk小体样包涵体；（C）CDAHFD 12周：门管区周围和窦周纤维化，NASH CRN/SAF 2期，Sirius Red染色，50×；（D）WD GAN 42周：红色标示的门管区周围和窦周纤维化，NASH CRN/SAF 2期，Sirius Red染色，50×。CDAHFD，胆碱缺乏、L-氨基酸定义、高脂饮食；MASLD，代谢功能障碍相关脂肪性肝病；WD GAN，西方饮食Gubra Amylin NASH。
【贡献】★★★★★
在这份EASL立场文件中，作者总结了SLD临床和基础研究领域最新且最相关的进展，并提出了一个框架，用以指导研究者选择和使用合适的实验性SLD模型。新命名体系的引入以及不断出现的疾病分型方案，从根本上重新定义了人类SLD的多样性。与此同时，肝病的临床、分子和组织病理学评估也在不断完善，例如人工智能辅助病理学的发展；心血管代谢风险因素和多器官互作在SLD定义和进展中的重要性也越来越受到重视。
这些变化要求研究者重新评估实验性SLD模型，无论这些模型来自体内、离体还是体外系统。基于更新后的临床定义和指南，本文对目前可用的SLD模型进行了描述和定位。作者特别强调那些能够较好再现人类疾病关键特征的模型，包括组织病理学、代谢和免疫特征以及器官间相互作用；同时，这些模型还应具备分子和细胞标志物证据，以支持其与特定SLD亚型之间的对应关系。
SLD的临床疾病谱和实验模型体系都处于快速变化中，并将随着对SLD发病机制理解的加深而持续演化。未来，实验模型不可避免地会被不断调整，以更好模拟人类疾病的复杂性、进展过程和可逆性。这种演化对于提高机制理解，并开发更有效、亚型特异性的治疗策略至关重要。
重要的是，这份EASL立场文件并不意在规定或限制某些特定SLD模型的使用，也不反对新模型的开发或现有模型的改造。相反，本文反映的是当前该领域的“现状”，重点指出哪些模型在保持可及性和广泛适用性的同时，更适合研究不同疾病特征。其目标是帮助该领域已有研究者和新进入者选择符合当代标准和术语体系的实验系统。通过提出建议、概述模型选择的关键考量因素，并推动更准确的疾病分类，本文旨在促进SLD基础和转化研究中的标准化，提高命名协调性，并增强研究可重复性。
展望未来，随着人工智能、空间组学技术和整合性多组学方法在生物医学研究中的应用不断扩大，人类SLD亚型将得到更精细刻画。这些进展也将反过来推动更复杂、更具临床相关性的实验模型发展。EASL这份立场文件可被视为这一持续进程的基础。
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