今年的 6 月 9 日，Life Biosciences 公司宣布了一项可以载入史册的临床试验 —— 针对两种年龄相关的视力丧失疾病，并使用改造后的病毒载体将 Oct4、Sox2、Klf4 递送到患者体内，旨在促使衰老细胞重回年轻状态，这也是全球首个获 FDA 批准的「逆转细胞年龄」人体临床试验。
Life Biosciences 公司的联合创始人、哈佛大学教授 David Sinclair 也是在衰老研究领域「摸爬滚打」多年的著名科学家，早在 2003 年，其团队就发现去乙酰化酶的小分子激活剂能够延长酿酒酵母的寿命（Nature，2003 年 9 月）；3 年后在 Nature 再次发表文章，报道了白藜芦醇能改善食用高热量饮食的小鼠的健康状况，并延长其存活时间（Nature，2006 年 11 月）。
同时，他们还发现，在衰老过程中，NAD+ 水平的降低会引起假性缺氧状态，这会干扰细胞核与线粒体之间的信号交流（Cell，2013 年 12 月）；而能够逆转血管衰老的一个重要原因，就在于内皮细胞中 NAD+和 H2S 信号网络发生了异常（Cell，2018 年 3 月）。
https://sinclair.hms.harvard.edu/people/david-sinclair
不过，说到「山中因子」，则要回溯到 20 年前了，2006 年，日本科学家山中伸弥首次通过逆转录病毒向小鼠成纤维细胞中导入 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc 四个转录因子，成功诱导出诱导多能干细胞（iPSC），这四个因子也被称为「山中因子」，山中伸弥也因此获得了 2012 年诺贝尔生理学或医学奖。自此，世界范围内成千上万的课题组探索了这项技术的几乎所有方面，包括从分子机制到转化应用。
https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/e/research/yamanaka_summary.html
例如，英国科学家用「山中因子」处理人类中年皮肤细胞，使其胶原蛋白产量和伤口愈合能力恢复至年轻水平，甚至可以让皮肤细胞的表观遗传年龄和转录组年轻 30 岁（eLife，2022 年 4 月）；美国 Rejuvenate Bio 公司的研究人员则发现，将 3 种山中因子（OCT4、SOX2、KLF4）注入小鼠身体，可将老年小鼠的中位剩余寿命平均延长 109%，并部分逆转了小鼠的 DNA 甲基化，让其回到更年轻、更健康的状态（Cellular Reprogramming，2024）。
此外，抗衰老公司 Altos Labs 的研究人员发现，在很多疾病以及衰老过程中，很多器官的多种细胞类型都会表现出向间质状态「漂移」的趋势，即「间充质漂移」（Mesenchymal Drift，MD），而「山中因子」则可通过部分重编程技术有效逆转这一过程，使得组织和细胞更加「年轻化」（Cell，2025 年 10 月）。
据估计，部分重编程长寿疗法市场的潜在价值约 14 亿美元，预计 2034 年将达 178 亿，多家公司排队递交人体临床实验申请。
上面我们提到的全球首个获 FDA 批准的「逆转细胞年龄」人体临床试验，其可追溯到 6 年前的一篇论文，2020 年，David Sinclair 教授团队在 Nature 发表了一篇重磅研究，他们通过选取「山中因子」中的 OCT4、SOX2、KLF4，成功通过部分重编程逆转青光眼小鼠的视力损失，同时还实现了受损视神经的再生，其再生能力提升了 5 倍以上。该研究也被选为 Nature 的封面文章，第一作者是吕垣澄博士。6 月 9 日开启的这项临床试验，也正是基于该研究，并成为了该研究的「后半篇文章」。
https://www.nature.com/nature/volumes/588/issues/7836
David Sinclair （左）、吕垣澄（右）
David Sinclair 教授在采访中表示：「我们的研究表明，衰老很大程度上是由表观遗传信息的丢失驱动的，而非不可逆的损伤。这项临床研究是我们首次有机会验证 —— 恢复这些信息是否能改善人类疾病。」
他们在自己的研究中，将山中因子中的 c-Myc 剔除了，这是因为高水平的 c-Myc 可能会导致癌症，而这种潜在安全性问题则会阻碍进一步的临床转化应用。剔除 c-Myc 后，虽然无法让细胞完全回到干细胞状态，但这种部分重编程可以让细胞退回到更年轻的状态。
随后，通过腺相关病毒（AAV）将 Oct4、Sox2、Klf4 递送到小鼠视网膜后，成功诱导其视网膜神经节细胞发生了重编程，并恢复了小鼠的年轻表观遗传信息，同时还逆转了青光眼和衰老造成的视力下降。
2 年后，团队在 Cell 发文，他们利用一种称为「ICE」（Inducible Changes to the Epigenome，表观基因组可诱导变化）的系统，发现精确的 DNA 修复行为本身会从生理、认知和分子层面加速衰老，具体表现为表观遗传景观的侵蚀、细胞去分化、细胞衰老以及 DNA 甲基化时钟的推进。不过，这些变化可通过 Oct4、Sox2、Klf4 介导的年轻化逆转，这些数据与 2020 年发现的逆转衰老的信息一致，并表明表观遗传信息的丢失是衰老的一个可逆原因。
https://org/10.1016/j.cell.2022.12.027
随着相关研究的增加，越来越多的投资者认定「返老还童」这一领域拥有的巨大潜力。例如，2022 年，包括亚马逊创始人贝索斯、脸书早期投资人 Yuri Milner 在内的投资人为 Altos Labs 公司提供支持，该公司也以 30 亿美元的巨额融资成为生命科学领域有史以来规模最大的单笔融资，Altos Labs 公司也希望通过重编程技术让细胞重新恢复活力，最终达到逆转衰老、延长人类健康寿命的宏伟目标。
随后，OpenAI CEO Sam Altman 投资了抗衰老研究公司 Retro Biosciences；另一抗衰老公司 NewLimit 则由 Coinbase CEO Brian Armstrong 创立；正如前面提到的，Life Biosciences 公司由 David Sinclair 创立，公司的创立加速了其前期研究结果的转化。
不过，考虑到美国食品药品监督管理局（FDA）不认为衰老是一种疾病，因此，Life Biosciences 选择了「曲线救国」，他们的 1 期临床试验聚焦开角型青光眼（OAG）和非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION），它们都是年龄相关的视力丧失疾病。具体来说，就是将使用改造的病毒载体将前面提到的 3 因子（Oct4、Sox2、Klf4）递送到患者的一只眼睛中，以观察安全性，计划先治疗 12 名以内的 OAG 患者，然后再治疗 6 名以内的 NAION 患者。
这一疗法（代号为 ER-100）已经在今年 1 月获得 FDA 批准，并可进行临床试验，正如开头提到的，首位受试者已经接受注射。无论怎样，这都是一个里程碑的时间，从「延缓衰老」到「逆转衰老」，这是人类迈出的关键第一步。
吕垣澄在接受采访时也表示：在科研生涯中能有这样一个发现，并将其推进到临床以治疗患者，是非常罕见的，这令人着迷。
希望该临床试验取得成功！
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
图片来源：网络媒体
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