Cell子刊：林云锋/肖金刚/马文娟合作开发骨质疏松新疗法|世界骨质|介导|炎症|肖金刚|骨细胞|骨质疏松症

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

成骨细胞旁分泌功能障碍，导致骨形成减少和骨吸收增加，从而引发骨质疏松（Osteoporosis，OP）。成骨细胞中骨调节素（OMD）旁分泌紊乱会促进破骨细胞活化，并增强 NF-κB 受体活化因子配体（RANKL）介导的骨吸收。然而，调控 OMD 分泌的上游靶点，目前仍不清楚。

四川大学华西口腔医院林云锋教授、马文娟医生，西南医科大学附属口腔医院肖金刚教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：Targeting ETS1 to regulate osteoporosis mediated by osteoblast paracrine dysfunction 的研究论文。

该研究表明，靶向沉默ETS1，可改善由成骨细胞旁分泌功能障碍介导的骨质疏松。

骨质疏松（OP）是一种年龄相关骨骼疾病，其特征为骨密度降低、骨微结构受损以及骨脆性增加。其核心病理生理机制与骨转换失衡有关，表现为成骨不足和破骨增强。衰老、雌激素缺乏和慢性炎症会导致干细胞线粒体稳态紊乱及能量代谢异常，这是诱发骨质疏松的重要因素之一。

之前的研究发现，炎症因子和衰老相关因子会抑制骨髓间充质干细胞（BMSC）的成骨分化能力，从而损害骨再生。其中，炎症因子白细胞介素-1β（IL-1β）在骨质疏松的微环境中持续分泌，是成骨细胞旁分泌异常、成骨与破骨平衡失调以及骨微结构破坏的关键因素。然而，IL-1β 影响成骨细胞旁分泌作用的确切机制，目前尚不清楚。

ETS 是一类仅存在于后生动物中的转录因子家族，与组织发育和癌变密切相关，其家族成员 ETS1 参与多种生物学过程，包括干细胞发育、细胞衰老、肿瘤细胞增殖和迁移。有研究表明，IL-1β 可通过介导 ETS1 表达上调，加剧幽门螺杆菌感染后的炎症反应。此外，IL-1β 还能在肝细胞中促进 ETS1 表达增加，进而通过叉 FOXO1 抑制糖异生并调控米色脂肪的形成。但 ETS1 在骨质疏松中的作用仍需深入研究。近期有研究显示了 ETS1 在骨再生中的潜在价值，成纤维细胞中的 ETS1 可驱动 RANKL 的转录激活，从而介导骨吸收和软骨损伤，导致类风湿性关节炎的发生。因此，研究团队推测，ETS1 是 IL-1β 介导的骨质疏松中旁分泌异常的关键靶点，这可能有助于阐明炎症微环境下骨形成受抑和骨吸收增强的机制。

在这项新研究中，研究团队发现，IL-1β介导的骨丢失与ETS1表达上调相关。ETS1 通过蛋白质-蛋白质相互作用，激活雌激素受体β（ESR2）的泛素化降解，从而抑制骨调节素（OMD）转录激活。沉默或敲除 ETS1，可逆转 IL-1β 引起的 OMD 旁分泌异常，促进骨形成并抑制骨吸收。此外，基于四面体框架核酸（tFNA）和核酸适配体 CH6，研究团队构建了一种靶向骨骼的沉默策略（tFNA/CH6@siEts1），将 siEts1 递送至成骨细胞，以靶向沉默 ETS1，进而调控成骨细胞旁分泌。该策略在骨质疏松小鼠模型中显著缓解了骨质流失。