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对于糖尿病患者而言，血糖会随着进食、运动、激素和用药不断波动，因此理想的治疗方案应当在血糖升高时增加药物作用，在血糖恢复后及时减弱，既控制高血糖，又避免给药过量和低血糖风险。
人体胰岛β细胞原本就具有这种“感知-响应”能力，它们感知葡萄糖变化，并据此调节胰岛素分泌；肠道L细胞也会感知营养物质并释放胰高血糖素样肽-1（GLP-1），进而促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空并降低食欲。
要是能设计一套有上述“感知-响应”能力的药物，糖尿病的治疗又会迎来一场革命。
今天，由华东师范大学叶海峰领衔的研究团队，在《自然》杂志上发表的一篇重要研究论文显示，他们基于益生菌大肠杆菌Nissle 1917，开发出一种名为GIFT的工程益生菌活体药物，首次将葡萄糖感知与GLP-1释放连接起来。
口服后，GIFT能够暂时停留在肠道内，在高糖条件下启动GLP-1生产；随着葡萄糖水平降至正常阈值以下，其携带的GLP-1表达随之降低。研究人员在多种糖尿病小鼠模型和自发性2型糖尿病食蟹猴中验证了这种“感知-响应”式降糖策略。由此可见，GIFT成功模拟了肠道L细胞的功能。
华东师范大学的管宁子、孔德强和高纤云是论文的共同第一作者。
GIFT的核心是葡萄糖响应调控蛋白HexR。
葡萄糖不足时，HexR结合合成启动子，阻止治疗基因表达；葡萄糖进入细菌后，经代谢生成KDPG，KDPG使HexR离开启动子，下游基因随即启动。
经过优化，这套回路在葡萄糖低于5毫摩尔/升时基本沉默，超过10毫摩尔/升后明显激活，20毫摩尔/升葡萄糖可使报告基因表达提高约48.8倍。在葡萄糖反复升降时，回路也能随之开启、关闭和重新开启。
需要注意的是，由于工程菌定植于肠道，所以它们感知的是肠道葡萄糖，而不是血糖。不过，叶海峰团队发现，糖尿病模型小鼠的肠道葡萄糖约为15毫摩尔/升，足以启动GIFT；正常野生型小鼠在正常血糖（或常糖）水平下，回路大多保持沉默。在人为制造血糖波动后，工程菌的报告信号也随葡萄糖升降而变化，说明肠道葡萄糖水平可以反映血糖的变化。
叶海峰团队随后让GIFT分泌具有生物活性的GLP-1，获得GIFT/GLP-1。糖尿病模型小鼠单次口服10亿个工程菌后，血清GLP-1在2～4小时达到高峰，胰岛素增加，血糖随之下降；血糖恢复后，GLP-1水平也逐渐回落。由于细菌被较快排出，单次作用在24小时内基本消退。
连续30天每天给药后，糖尿病模型小鼠的空腹血糖、糖耐量和胰岛素敏感性得到改善，糖化血红蛋白下降，体重增长显著减缓，且脂肪量、血清甘油三酯和总胆固醇水平也有所降低；肝脏脂肪沉积、肝肾炎症、氧化应激及部分肾损伤指标同时改善。给小鼠喂食可乐或巧克力后，餐后升高的葡萄糖能够激活工程菌，促使其释放GLP-1并降低血糖峰值；低糖食物引起的反应则较弱。
为了进一步测试工程菌的价值，叶海峰团队又在食蟹猴中验证了上述发现。4只自发性2型糖尿病猴接受一次GIFT/GLP-1后，GLP-1和胰岛素升高，血糖下降作用最长维持约3天。另有5只糖尿病猴每3天服用一次、持续约5周，空腹血糖、糖耐量和胰岛素抵抗得到改善，体重保持稳定，血常规（全血细胞计数）及血生化（肝肾功能）指标未见明显异常。
后续研究还发现，工程菌主要停留在盲肠和结肠，没有在胃肠道以外组织中检出；停止给药5天后，粪便中的细菌已低于定量检测限。这种短暂停留有利于控制风险，必要时可以停止给药或考虑使用抗生素清除。
总的来说，华东师范大学叶海峰团队设计的这个创新型工程化益生菌疗法，实现了通过“感知-响应”机制调节血糖的目的。
相比于传统药物，这项技术通过在肠道内暂时性驻留（不产生长期定植），而非组织移植的方式给药，具有更高的安全性与便利性。此外，由于它具备实时响应血糖波动的特性，这种益生菌疗法在维持血糖稳定的同时，显著降低了发生低血糖及其他副作用的风险。
期待这项具备“感知-响应”能力的活体控糖疗法能早日走上临床。
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参考文献：
[1].Guan, N., Kong, D., Gao, X. et al. Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10909-6
本文作者丨BioTalker
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