AI制药重大里程碑：不只是癌症疫苗，更是“一人一药”|ai制药|mrna|t细胞|免疫|抗原|癌症疫苗|癌细胞

8月19日，Moderna和默沙东公布了一项可能会被载入癌症治疗史的结果。

两家公司联合开发的个性化癌症疫苗intismeran autogene，也就是此前的V940/mRNA-4157，在一项包含1137名高风险黑色素瘤患者的III期临床试验中达到主要终点。与单独使用Keytruda相比，V940与Keytruda联合治疗显著改善了患者的无复发生存期，同时降低了发生远处转移的风险。

这是全球个性化新抗原疗法第一次取得阳性的III期结果，也是mRNA癌症疗法第一次取得阳性的III期结果。

不过，如果只把它理解成“Moderna终于做出了癌症疫苗”，可能仍然低估了这件事。

因为V940和我们过去理解的药物有一个非常奇怪的区别：

它虽然有同一个药名，但是每个患者打进去的药，实际上并不完全一样。

这其实已经逼近一种非常科幻的制药模式：“一人一药”。

更重要的是，Moderna明确承认，AI不是这套系统外面的一个辅助工具，而是参与决定每个患者究竟应该得到什么药。

所以，V940真正值得关注的地方可能并不是“AI又帮助开发出一种新药”，而是AI有望真正让个性化医药成为现实。

每个人拿到的药，都不一样

先从癌症本身说起。

普通人平时习惯把“黑色素瘤”“肺癌”“乳腺癌”看成一种疾病，装进“癌症”这个大筐里。但在基因层面，即使两个人患有同一种癌症，他们肿瘤里的突变也可能大不相同。

癌细胞本质上是正常细胞在不断积累基因突变以后失去控制形成的。这是癌症难以治疗的根本原因：现有医疗技术很难在不伤到正常细胞的情况下消灭癌细胞。

但希望仍然存在：部分突变会让癌细胞制造出正常人体里不存在的异常蛋白，免疫学上把这些异常蛋白产生的特殊片段叫做“新抗原”（neoantigen）。

正常细胞和癌细胞原本长得很像，免疫系统有时候很难区分。而新抗原相当于癌细胞因为基因突变，突然在身上长出了一些正常细胞没有的“特殊标记”。

如果能够把这些标记提前告诉免疫系统，人体的T细胞就有可能更准确地找到癌细胞。

问题在于，每个人癌细胞上的“特殊标记”都不一样。所以我们不能像生产新冠疫苗一样，设计一个固定mRNA序列，然后复制一亿份。

V940的思路，就是要找到每个人的特殊性。

患者接受肿瘤手术之后，医生首先取得他的肿瘤组织，同时取得正常组织样本，然后对两者进行基因测序。

接下来把两份基因数据进行比较，找出哪些突变只存在于这个人的癌细胞里。

问题到这里仍然没有结束。

一个肿瘤里可能存在大量突变，但并不是每一个突变都值得做成疫苗。有些突变产生的蛋白根本不会被免疫系统看到；有些虽然可以产生抗原，却未必能有效激活T细胞。

于是接下来就进入V940真正关键的计算环节：

从大量候选突变中，筛选出最值得攻击的那些目标。

Moderna最终会给每个患者选择最多34种新抗原，把编码这些抗原的信息写入一条人工合成的mRNA，再把mRNA包裹进脂质纳米颗粒，也就是LNP里。

LNP可以理解为给脆弱的mRNA套上的一层“快递包装”：它一方面保护mRNA不被迅速降解，一方面帮助它进入人体细胞。

注射以后，人体细胞读取这段mRNA，根据上面的指令制造出这些癌症新抗原，然后把它们展示给免疫系统。

整个过程有点像给免疫系统举办了一场通缉犯辨认大会：

“以后看到带着这34张面孔的细胞，重点攻击。”

所以V940虽然统一叫作V940，但患者之间真正被写进mRNA里的“通缉名单”并不一样。每一份药物都是根据患者自己的肿瘤突变“指纹”设计，最多编码34种新抗原。

这已经不是传统意义上的精准用药了。

传统精准医疗通常是：不同的人，从药架上选择不同的药。

V940则是：不同的人，药厂重新给你造一种药。

AI让科幻成为现实

个性化药物并不是AI时代才诞生的。几十年来，现代医学一直在追求“因人施治”。甚至中医自古所说的“一人一方”也是个性化医疗的理念。

但理念是一回事，能不能做到又是另一回事。

从实现程度上来说，个性化药物大致可以分为三层：

最简单的一层是因人选药。

例如同样得肺癌，因为患者携带的基因突变不同，有人适合EGFR靶向药，有人适合ALK抑制剂。

第二层是因人调药。

根据患者的基因、体重、肝肾功能和药物代谢能力，改变药物剂量。

这些都是精准医疗或者个性化医疗的重要组成部分。FDA对precision medicine的定义，本身就是根据患者的基因、环境和生活方式等差异，把“正确的治疗，在正确的时间，用在正确的人身上”。

真正激进的是第三层：药物本身也因人而异。

2019年，一个著名案例已经证明这在技术上是可以做到的。

一名患有罕见神经退行性疾病的女孩Mila Makovec，因为携带极其特殊的基因异常，几乎不存在任何现成药物。

研究人员根据她自己的基因突变，专门设计了一种反义寡核苷酸药物。

这款药被命名为Milasen——名字就来自Mila本人。

这是真正意义上的“一人一药”。

所以AI并没有让“一人一药”第一次成为可能。

问题在于，依靠人工去做这件事，太贵、太慢、太依赖顶尖专家，根本无法工业化。

为一个身患绝症的孩子调动一群顶尖科学家，专门研发一款药，可以成为医学奇迹。但全世界每年有几百万癌症患者，不可能每个人都有如此待遇。

这才是AI开始改变游戏规则的地方。

很多所谓“AI制药”，其实只是研究人员在研发阶段使用AI。

比如AI帮助寻找疾病靶点，或者一次生成几百万个候选小分子，从里面筛出一个最值得开发的候选药。

但一旦药物最终确定，AI基本就完成任务了。以后药厂生产一亿片药，里面的化学分子还是一样的。

V940则不同。针对每一个患者，它的算法都要重新工作一次。

这里就体现出了AI最大的优势：便宜。

假设一个患者肿瘤里找到了500个值得进一步分析的突变。如果全部依靠人工，研究人员就需要判断500次。处理100个患者也许没问题，处理10万个患者，可能就超出了全球所有医生的能力。

而借助一个训练好的AI系统，运行100次和运行10万次，当然会增加服务器和算力，但你不需要因此招聘1000倍的科学家。

因此，AI给“一人一药”带来的最重要变化不是某一次计算有多聪明，而是：

把专家知识变成软件以后，个性化设计第一次出现了规模经济。

由此，“一人一药”的科幻才能真正成为现实。

此AI非彼AI

这里还有个值得注意的问题：V940所用到的AI，其实不是当下最火的生成式AI。

Moderna公开介绍过它的流程：一系列整合的AI算法读取患者肿瘤和血液的下一代测序数据，分析其中的遗传突变，然后预测哪些新抗原最有可能诱发有效的免疫反应，最终筛选最多34个目标。公司还希望未来把实际临床效果和免疫反应数据重新反馈给模型，让这一套筛选算法继续改进。

这里首先要引入一个非常重要的名词：HLA。

HLA的中文是“人类白细胞抗原”，可以把它想象成免疫细胞用来展示蛋白片段的一个“小托盘”。

细胞把体内生产出来的一些蛋白切成小片段，放到HLA这个“托盘”上，展示给T细胞检查。

T细胞如果发现托盘上出现了异常东西，就可能发动攻击。

但不同人的HLA基因差异非常大。同一个癌症突变产生的抗原，在患者A身上可能非常容易被展示出来，在患者B身上可能几乎毫无作用。

所以只知道“这个癌细胞发生了什么突变”远远不够。

还必须预测：

这个突变产生的蛋白片段，能不能和这个患者自己的HLA很好结合？

结合以后，能不能真正激活T细胞？

这是典型的机器学习问题。

早在2017年，Dana-Farber和Broad Institute等机构在《Nature》发表个性化黑色素瘤新抗原疫苗研究时，就明确指出：新抗原的概念其实早已存在，但直到大规模基因测序成熟，加上机器学习能够比较可靠地预测突变肽与患者HLA的结合能力以后，对患者特异性新抗原进行系统发现和筛选才真正具有现实可行性。

所以这里的“AI”不是ChatGPT之后突然冒出来的生成式AI。它主要是机器学习、生物信息学、蛋白结合预测和排序模型。

甚至可以打一个比方，它更像是抖音等平台的推荐算法，通过有限的标签，来预测最有效的排列组合。

好消息是，这个算法的技术门槛并没有那么高，不像ChatGPT那样需要几百亿参数或者庞大的训练集群。

这意味着，Moderna把路走通后，更多的企业都有机会将其复制到更多种药物的研发上去。

但更高的门槛来自于有效性验证。

新抗原预测最大的麻烦，是存在一连串生物学漏斗：

正如前面所说，算法不仅要知道突变的种类，还要知道这个突变能不能和HLA结合，结合以后能不能真正激活T细胞，T细胞又能不能真的杀死癌细胞……

每一步都要大量的实验证据来支撑。

TESLA（Tumor Neoantigen Selection Alliance，新抗原选择联盟）曾经组织全球性几十个顶级团队拿同样的患者数据预测新抗原，再统一做实验验证。最后检测了608个候选肽，真正能够与患者T细胞发生免疫反应的只有37个，大约 6%。

所以，AI能够解决一部分问题，但人的工作同样不容忽视。

决定价格的不光是AI，还有流程

现在，我们知道AI已经大大降低了个性化医药的成本，但究竟有没有一个具体的数字？

这可能是整个故事里最现实的问题。遗憾的是，目前还没有一个可靠的答案。

截至现在，V940尚未正式获批商业化。Moderna没有公开单个患者的生产成本，也没有公布未来的商业售价。

2019年的一篇黑色素瘤疫苗综述曾估计，当时生产一份个性化新抗原疫苗，包括肿瘤和正常组织测序及分析在内，成本大约可以达到6万美元。但那是七年前不同技术路线、不同生产体系下的估算，不能直接拿来当成今天V940的成本。

也有人推测，V940的每个患者成本或许在10万美元甚至20万美元，但也只是推测而已。

看了这些数字，或许你会说，AI制药似乎也没有那么便宜？

其实，真正重要的是成本构成。

mRNA药物开发的第一项，是基因测序。这部分成本过去二十年已经发生了近乎奇迹式的下降。

美国国家人类基因组研究所的数据表明，2003年按照当时技术重新测一个高质量人类基因组，成本大约还在5000万美元左右；到2015年底已经跌到1500美元以下。下一代测序技术出现以后，基因测序成本下降速度一度远远超过摩尔定律。

第二项成本是AI。纯算力成本很可能是整个系统里最便宜的部分，即使考虑到前述整个开发成本，也仍然是可控的。

Moderna自己的财报提供了一个参照。2016—2020年，公司披露的癌症疫苗modality（模态）直接研发支出分别约为415万、3182万、3589万、4400万和2944万美元，五年合计约 1.45亿美元。而这里不仅包括V940/mRNA-4157，还包括NCI-4650、KRAS疫苗等项目，而且包含临床研究和生产相关费用。