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生物制剂时代 IBD 需警惕伪装成疾病活动的结核感染
撰文：蓝鲸晓虎
随着生物制剂的广泛应用，炎症性肠病（IBD）治疗已进入精准免疫调控时代，但免疫抑制程度的加深也带来了机会性感染的风险。IBD患者治疗期间的感染易与疾病活动混淆。而危险的感染，往往是那些潜伏在体内、伺机而动的“影子杀手”。
病例探案：一个“看似典型”的疾病活动
54岁女性，因发热、腹泻、乏力1个月就诊。
患者4年前因急腹症行急诊回盲部切除术，术后病理示回结肠克罗恩病（CD，Montreal A3L3B1），可见非干酪样上皮样肉芽肿及隐窝微脓肿，无恶性肿瘤及抗酸杆菌证据。2年前开始接受阿达木单抗单药治疗。启动肿瘤坏死因子-α 拮抗剂（抗 TNF）治疗前，γ‑干扰素释放试验（IGRA）筛查阴性（0.03和0.07 IU/mL，参考范围：≤0.35 IU/mL）。
腹部CT显示空肠炎、肠系膜淋巴结肿大，以及下腔静脉广泛血栓形成（图1），影像学表现与CD活动高度重叠。考虑CD活动，予全身糖皮质激素、广谱抗生素及治疗性抗凝。
图1腹部增强CT轴位[1]（a）示下腔静脉中央充盈缺损，伴腹膜后及肠系膜根部淋巴结肿大；（b）多发空肠肠袢塌陷
然而，患者持续发热，并新出现呼吸困难及咳嗽。胸部X线（图2）、胸腹部增强CT（图3）显示双肺基底段磨玻璃影、肝脾肿大及广泛高代谢淋巴结。
图2：胸部X线示双肺基底段磨玻璃影[1]
图3（左）胸部增强CT冠状位重建示双肺多发假结节样病灶（上叶为主），右下肺实变；（右）腹部增强CT冠状位示下腔静脉广泛血栓形成，延伸至左髂总静脉，伴腹膜后淋巴结肿大及炎性改变[1]
复查IGRA强阳性：TB1抗原管5.09 IU/mL、TB2抗原管4.87 IU/mL。支气管肺泡灌洗液结核分枝杆菌及广泛耐药分子检测（Xpert MTB/XDR）PCR及培养均检出结核分枝杆菌，锁骨上淋巴结活检病理证实结核受累。
回顾4年前手术标本及后续活检均未见结核证据，最终诊断为播散性结核（新发原发性感染）。
患者停用阿达木单抗，启动四联抗结核及抗凝治疗。期间出现呼吸衰竭，接受12天有创机械通气，最终病情稳定，44天后出院。停用阿达木单抗后仍处于临床及影像学缓解期。
抗TNF治疗下的结核风险
笔者根据欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）2026指南，将IBD治疗药物的免疫抑制程度整理于表1。结果显示，抗TNF药物在生物制剂中具有最高的感染发生率。
表1. 按免疫抑制程度分组[3]
注：激素和免疫调节剂的剂量对风险分级有显著影响。免疫抑制程度越高、联合用药种类越多，机会性感染风险越大。
接受抗TNF治疗的IBD患者活动性结核风险是普通人群的2~4.5倍，1%~3%的IBD患者可能发展为活动性结核，且粟粒性及胸膜结核等重症表现更为常见[4]。当抗TNF与甲氨蝶呤或硫唑嘌呤联合使用时，再激活风险比单药治疗增加13倍[5]。
抗TNF治疗掩盖了结核的“本来面目”
即使在完成潜伏结核筛查和治疗后，抗TNF治疗期间仍可发生结核。抗TNF治疗会掩盖结核的典型表现，患者往往呈现更高的肺外受累比例和更隐匿的起病方式。本例患者初诊时缺乏咳嗽、咳痰等呼吸道症状，加之合并下腔静脉血栓形成，这些非典型表现易使接诊医生将症状归因于IBD相关的血栓形成和全身炎症反应，而非感染。
正因如此，确诊依赖于有创检查。本例通过支气管镜肺泡灌洗及锁骨上淋巴结活检，才获得微生物学及病理学证据。这与文献报道一致：在生物制剂治疗期间发生结核的患者，其非呼吸道症状比例更高，痰涂片抗酸杆菌阳性率更低，使诊断更加困难，往往需要更积极的诊断性操作[2]。
下腔静脉广泛血栓形成也是本例独特之处。IBD患者静脉血栓栓塞事件发生率是普通人群的2倍以上。然而，活动性结核本身也是静脉血栓栓塞症（VTE）的独立危险因素，机制包括高凝状态、血管内皮损伤及炎症介质释放[6]。
当IBD患者出现不典型血栓如腔静脉血栓、门静脉血栓或抗凝治疗反应异常时，应警惕潜在感染（结核、真菌等）作为驱动因素[6]。
IBD患者潜伏结核管理：基线筛查阴性不等于一劳永逸
根据ECCO 2026年指南，IBD患者潜伏结核管理应关注以下核心原则：
筛查对象
所有即将启动抗TNF或Janus激酶（JAK）抑制剂的患者均需筛查；对于维得利珠单抗、乌司奴单抗、白细胞介素-23（IL-23）抑制剂及1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂等低风险药物，仅在存在额外危险因素时推荐筛查。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤及短程激素（<15mg/d，<1个月）单药治疗不增加结核风险，无需常规筛查。
筛查方法
启动免疫抑制治疗前，建议采用IGRA或结核菌素皮肤试验单检测；免疫抑制启动后，建议两者联合以提高灵敏度。若同时进行两项检测，IGRA应在结核菌素皮肤试验（TST）后3天内抽血，否则TST可能“增强”干扰素γ反应水平，导致IGRA假阳性。反之，先做IGRA不影响后续TST结果。IGRA在接种过卡介苗的患者中更具特异性，且不受卡介苗影响，但需注意其在免疫抑制患者中可能存在不确定性结果。
潜伏结核感染（LTBI）的管理
预防性LTBI治疗方案：ECCO指南推荐的LTBI治疗方案包括：异烟肼6-9个月（9个月方案有效率约90%，6个月方案约60-80%，需补充维生素B6预防神经毒性）、利福喷汀+异烟肼每周一次共12周、利福平4个月等，具体方案选择应根据患者情况个体化决策。
LTBI治疗启动时机：对于抗TNF或JAK抑制剂，LTBI治疗应在启动免疫抑制前至少3-4周开始；对于维得利珠单抗、乌司奴单抗等低风险药物，若推迟治疗在临床上不可取，可同步启动LTBI治疗和生物制剂，但需密切监测。
表2. 结核化学预防方案[3]
随访与监测
抗TNF治疗期间应重视再次筛查，尤其是来自高流行区或医护工作者等高危人群；若基线筛查是在免疫抑制下进行的，也应考虑复查。再次筛查阳性且排除活动性结核后，应启动LTBI治疗而不中断IBD治疗。低流行区不推荐普遍进行年度筛查。
结语
本例患者启动阿达木单抗前IGRA筛查阴性，却在治疗过程中发生播散性结核。IGRA从阴性转为阳性支持新发感染而非潜伏再激活。基线筛查阴性不意味着治疗过程中不会发生新感染，任何出现提示性症状（发热、咳嗽、盗汗、体重下降）或影像学异常的患者都应及时复查。
参考文献：
[1]Ramírez-Olivencia G, Caravaca C, Alba MS, de la Serna Gamboa Á, Villalonga ID. Beyond the Flare: A Case of Disseminated Tuberculosis and Thrombosis Masquerading as IBD Exacerbation. Clin J Gastroenterol. 2026;19(3):516-521.
[2]Karim Z, Abid S. Subcutaneous and paraspinal tuberculous abscesses in a patient with Crohn's disease. BMJ Case Rep. 2024;17(8):e260389.
[3]Yanai H, Ellul P, Verstockt B, Greuter T, Kopylov U, Casanova MJ, Dragoni G, Eder P, Estevinho MM, Abreu C, Furfaro F, Kapizioni C, Karmiris K, Katsanos K, Kirchgesner J, Leshem E, Noor NM, Pellino G, Pugliese D, Toruner M, Viget N, Zabana Y, Zagorowicz ES, Gisbert JP. ECCO Guidelines on the Prevention, Diagnosis, and Management of Infections in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2026;20(7):jjag071.
[4]Madero L, Bastón I, Brunet-Mas E, Calafat M; Grupo Joven de GETECCU. Tuberculosis and inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol. 2026;49(3):502587.
[5]Lorenzetti R, Zullo A, Ridola L, Diamanti AP, Laganà B, Gatta L, Migliore A, Armuzzi A, Hassan C, Bruzzese V. Higher risk of tuberculosis reactivation when anti-TNF is combined with immunosuppressive agents: a systematic review of randomized controlled trials. Ann Med. 2014;46(7):547-54.
[6]Alhalabi M, Nasri D, Aji W. Portal vein thrombosis as extraintestinal complications of Crohn's disease: a case report and review of literature. J Med Case Rep. 2024;18(1):246.
责任编辑：叶子
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