近日，非小细胞肺癌约占肺癌的85%，非鳞癌患者中约60%携带可靶向的驱动突变，脑转移和TKI耐药一直是临床处理中的难点。山东省肿瘤医院于金明、孟祥姣团队完成了题为《Oncogenic mutations in non-small cell lung cancer: from molecular mechanisms to clinical practice》的综述，文章关注常见和罕见驱动突变靶向药物在晚期或转移性NSCLC中的全身与颅内疗效及安全性。研究团队把原发和继发耐药机制、可切除与不可切除NSCLC的靶向治疗以及CNS进展管理也放进文章，给临床选择药物和安排后续治疗提供参考。
EGFR突变部分，第三代TKI在19del、21L858R和T790M患者中表现出较好的全身和颅内活性，奥希替尼一线治疗的CNS ORR为91%对68%，CNS进展率为6%对15%，阿美替尼、拉泽替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼和利厄替尼也积累了自己的疗效和安全性数据。EGFR ex20ins患者可考虑舒沃替尼、伏美替尼、zipalertinib和amivantamab，罕见突变和PACC突变需要结合afatinib、osimertinib与伏美替尼等证据分层选择。ALK重排患者中，alectinib、brigatinib和lorlatinib的颅内控制比较突出，lorlatinib在CROWN研究中5年mPFS仍未达到，CNS不良反应需要监测和个体化调量；ROS1融合方面，taletrectinib、repotrectinib和NVL-520在初治及TKI经治人群中显示出较高ORR和颅内活性。
MET ex14跳跃突变可用capmatinib、tepotinib、savolitinib、gumarontinib和vebreltinib，MET扩增与过表达则要结合FISH、NGS和抗体偶联药物分层判断。KRAS G12C抑制剂sotorasib、adagrasib及多种在研药物在经治患者中ORR约40%至50%，与化疗、免疫检查点抑制剂或抗EGFR抗体联合正在提高一线治疗强度。BRAF V600E采用dabrafenib联合trametinib或encorafenib联合binimetinib，RET融合以selpercatinib和pralsetinib为代表，HER2突变由T-DXd确立后续治疗地位，NTRK融合和NRG1融合分别有larotrectinib、entrectinib、repotrectinib及zenocutuzumab等选择。
耐药机制涉及EGFR C797S/T790M、ALK G1202R/L1196M、ROS1 G2032R、MET TKD突变、RET G810/V804以及KRAS二次改变，旁路激活、下游通路活化和SCLC/SCC/EMT表型转化也参与其中。研究团队把第四代EGFR/ALK TKI、双靶联合、TKI联合化疗或抗血管药物、免疫联合方案以及Sac-TMT、Dato-DXd、HER3-DXd、BL-B01D1等ADC的应对证据放在一起比较。围手术期辅助osimertinib和alectinib、新辅助靶向治疗以及不可切除III期LAURA和POLESTAR等维持策略已经改变实践，基线脑转移与孤立CNS进展需要结合SRS/WBRT、继续TKI、脉冲加量和再活检来决策。共突变异质性、AI辅助基因检测和ctDNA-MRD指导的升降阶治疗是文章列出的后续方向。
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