三篇Cell论文：西湖大学邹贻龙团队推开“铁死亡抗癌”大门|新适应症|癌细胞|肿瘤细胞|脂质过氧化|西湖大学|邹贻龙|铁死亡抗癌

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

铁死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（Peroxidized Lipid）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时，细胞中也存在多个对抗铁死亡的防御途径，例如谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化清除过氧化脂质来抵抗铁死亡；铁死亡抑制蛋白-1（FSP1）通过产生辅酶 Q10（CoQ10）的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。

近两来，西湖大学邹贻龙团队在铁死亡研究领域取得了一系列重要进展，揭示了癌症转移与铁死亡易感性的关联，并带来了两种不同类型的体内铁死亡诱导剂，为基于铁死亡的癌症治疗开辟了新思路。

抑制 GPX4，在体内诱导铁死亡并抑制肿瘤

2026 年 10 月 21 日，西湖大学邹贻龙研究员、苏州科因生物王一恺博士、北京大学深圳研究生院彭涛研究员、安徽医科大学第一附属医院王煜棋博士作为共同通讯作者（王立媛、顾馨、潘子健、余军、黄凯寅、曾雨杨为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A bioavailable GPX4 inhibitor for ferroptosis induction in vivo and tumor suppression 的研究论文，这也是邹贻龙研究员作为通讯作者在Cell期刊发表的第三篇铁死亡研究论文。

在体内选择性地诱导铁死亡一直颇具挑战性，该研究通过开发可生物利用的 GPX4 抑制剂——KY0418，将全身系统性铁死亡诱导与组织代谢重塑联系起来，并证明了其对肿瘤进展（包括转移扩散）具有特定环境依赖的抑制作用。

铁死亡（Ferroptosis）与多种人类疾病相关，但由于缺乏生物可利用的铁死亡诱导剂，其生理学研究和治疗转化受到了限制。

在这项最新研究中，研究团队报道了一种具有异脲弹头结构的谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）选择性共价抑制剂——KY0418，在小鼠口服给药后表现出高血浆稳定性和广泛的组织分布。

在诱导铁死亡的潜在靶点中，谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）是唯一选择性还原脂质氢过氧化物的酶，该过程需要谷胱甘肽（GSH）辅因子及催化性的硒代半胱氨酸 46位点（SeCys46）。

KY0418 可特异性靶向 GPX4SeCys46，在人类和小鼠癌细胞系中诱导铁死亡特征，其选择性优于现有抑制剂。在标准化的急性肝损伤小鼠模型中，KY0418 可引发与已知诱导剂一致的铁死亡超微结构变化，系统给药后能够重塑组织代谢，并产生可通过化学发光探针检测到的羟基自由基。不同癌症来源的皮下肿瘤对 KY0418 治疗表现出差异性响应，从无效应到约 70% 的生长抑制不等，但 KY0418 在多种癌症模型中均能有效清除循环肿瘤细胞并抑制转移。

该研究的核心发现：

生物可利用的 GPX4 抑制剂 KY0418，可在活体动物中诱导铁死亡；
KY0418 在血浆中表现出高度稳定性，并具有广泛的组织分布；
新型实验工具揭示了组织和代谢对铁死亡的响应；
KY0418 抑制肿瘤进展和转移，并杀灭循环肿瘤细胞。

总的来说，这些发现使KY0418成为推动体内铁死亡研究及其临床转化的重要工具。

诱导线粒体铁死亡，抑制肿瘤

2026 年 10 月 15 日，西湖大学邹贻龙团队与杨丹团队合作（潘子健、黄铭堃、路阳为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Mitochondria-targeted tetraoxanes initiate lipid peroxidation to drive ferroptosis and tumor suppression 的研究论文。

该研究绕过了传统的靶向抗铁死亡蛋白 GPX4 和 FSP1 的策略，提出了脂质过氧化代谢启动剂（MILPO），开发出了两种四氧杂环化合物——WMK-1和WMK-2，作为第一代线粒体 MILPO，可绕过细胞的铁死亡防御机制，触发一种独特的“线粒体铁死亡”亚通路，并在多种体内模型中表现出显著的生物可利用的抗肿瘤活性。

铁死亡被认为是多种癌症类型中的一个脆弱环节，但目前在体内有效诱导铁死亡的方法仍十分有限。

在这项研究中，研究团队绕过了传统上靶向抗铁死亡蛋白 GPX4 和 FSP1 的策略，设计了脂质过氧化代谢启动剂（MILPO），并开发出含有四氧杂环自由基生成基团和线粒体靶向结构的化合物WMK-1和WMK-2，作为全新的铁死亡诱导剂。

WMK-1 主要定位于线粒体，可诱导局部脂质过氧化，并破坏氧化磷酸化过程。WMK-1 诱导了一种“线粒体铁死亡”亚型通路，该通路无需以抑制 GPX4 为前提条件，其可被亲脂性自由基捕获抗氧化剂挽救，且 ACSL4 的干扰及长链多不饱和脂肪酸（PUFA）补充表现出极低敏感性，同时可逃逸视黄醇介导的铁死亡保护作用。相反，WMK-1 诱导的细胞死亡依赖于不稳定的 Fe²⁺，并可被内源性线粒体驻留抗氧化剂 α-硫辛酸选择性抑制。

WMK-1/2 具有生物可利用性，在多种癌症模型中通过诱导铁死亡显著抑制肿瘤，并增强免疫检查点阻断剂（ICB）的抗肿瘤效果。

该研究的核心发现：

四氧杂环烷类似物可作为膜脂质过氧化代谢启动剂；
WMK-1 的激活依赖于线粒体中的 Fe²⁺，并诱导铁死亡型细胞死亡；
WMK-1 诱导的“线粒体铁死亡”表现出独特的代谢和遗传依赖性；
WMK-1 在体内具有广泛的抗癌活性，并能增强抗肿瘤免疫。

总的来说，该研究为潜在的癌症治疗提供了一种不依赖蛋白靶向的代谢性铁死亡诱导策略。

癌症转移与铁死亡敏感性相关

2024 年 11 月 25 日，西湖大学邹贻龙、王曦团队合作（王煜棋、胡鋩泽、曹剑为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization 的研究论文。

该研究通过体内转移模型与 CRISPR 筛选，揭示了多种癌症的转移潜能和铁死亡易感性之间的相关性，转移的癌细胞具有更高的铁死亡敏感性和多不饱和脂肪酸脂质（PUFA-Lipid）含量，从而揭开了多不饱和脂肪酸脂质在肿瘤进展和转移中的双重作用，提出了共抑制 ACSL4 和 ECH1 可作为一种有效的抗转移治疗策略。

转移至远端器官，需要癌细胞具备高度的形态和代谢适应能力。然而，细胞脂质组在转移过程中的作用仍不清楚。

该研究发现，多种癌症中的转移潜能与铁死亡敏感性之间存在关联。来自卵巢癌患者的转移灶来源癌细胞相比原发肿瘤来源细胞表现出更高的铁死亡敏感性和多不饱和脂肪酸（PUFA）脂质含量。通过两轮体内筛选建立的小鼠卵巢癌远处转移模型，并结合以代谢为重点的 CRISPR 筛选，研究团队鉴定出 PUFA 脂质生物合成酶ACSL4是促进血行转移的关键因子。ACSL4 通过增强膜流动性及细胞侵袭性，促进转移性血管外渗。尽管高 PUFA 脂质状态可促进转移，但同时也使癌细胞对 ABHD6、ECI1 以及 ECH1 产生依赖——这些是将不饱和脂肪酸（UFA）准备用于 β-氧化的限速酶。ACSL4/ECH1 的联合抑制，实现了对转移的强力抑制。