人类与微生物的斗争史

感染病会给人类带来致命危机，这种危机甚至超过战争及军事行动。例如一战后西班牙流感，导致全球约5千万至1亿人丧生（约占世界人口的3%-5%）。近些年随着新型感染病的出现及人类耐药性增加，感染病致死率反而有所上升。

这场斗争始于1796年疫苗接种，当时爱德华成功使用牛痘水疱脓液诱导对天花的免疫力。19世纪60年代，李斯特使用苯酚溶液对手术器械进行消毒并直接应用于切口和敷料，并在之后几年发现青霉菌，开创微生物防治的新阶段。1928年，亚历山大·弗莱明发现了第一种抗生素——青霉素，在二战期间挽救了众多生命。来自北爱尔兰农业与生物科学研究所的一个团队在Food Quality and Safety期刊上发表了一篇综述文章Antimicrobial resistance (AMR): significance to food quality and safety，回顾了抗生素的历史与发展。

青霉素分子

随着开发研究的不断深入，抗生素在临床上的作用已经从治疗严重感染扩展到预防外科手术和癌症患者的感染以及保护免疫受损者系统个体，并且抗生素也被用于兽医学。但是，人类使用抗菌药物和抗生素对微生物群落施加的选择性压力不可避免地导致抗药性。正如弗莱明在1945年采访中的预测：“轻率将青霉素用于治疗的人对因青霉素耐药性感染而死亡的人负有道德责任。”

抗生素分类（按作用机理）

世界卫生组织（WTO）已将抗生素耐药性列为新兴具有全球意义的重大问题

不可否认，作为20世纪最伟大医学发明之一的抗生素以其对毒性的靶向性在防治病毒感染领域独树一帜。无论是战争年代还是和平年代，它都挽救了无数人的生命，同时也极大的促进了农业、畜牧业等行业的发展，推动人类社会进步。但是，随着人类对于抗生素的过渡依赖，环境中发现大量抗生素残留，因此导致了“超级细菌”（对多种抗生素具有耐药性的细菌）的出现，且大部分为亚致死浓度。

抗菌素耐药性（AMR）是微生物进化为对以前可以有效治疗的抗菌剂产生更多或完全耐药性的过程，是抗生素使用的直接结果。这种对抗生素的耐药性会沿食物链传播最终到达人体，提高疾病治疗成本和死亡率。福田敬二（世界卫生组织负责卫生安全和环境事务的助理总干事）说过：“在后抗生素时代，普遍感染和轻伤即可致死，这是非常现实的可能性。”

全球约80％的人口依赖传统药物（大部分基于植物疗法，即将植物提取物用于医疗），故许多研究着眼于从天然植物和真菌菌群中采集新型抗菌素，其中已有开采经验的高等植物、海洋及陆地藻类和真菌等资源目前被视为可持续的自然辅助疗法潜在替代来源。

抗生素耐药性机理

在微生物及其感染的研究过程中，一个重要的里程碑是发现微生物的抗生素抗性基因是可传播和混杂并在生物体之间传播。耐药性的产生须获得相关编码DNA片段，或是细菌染色体中的抗生素靶基因发生突变，或是由于添加了外来DNA片段，后一种最为普遍。添加外来DNA片段有多种方式：转化、转导和接合。转化是直接吸收介质中的游离DNA；转导是借助噬菌体进行DNA传递；接合是最有效的一种方式，通过细胞直接接触时质粒和转座子的转移完成DNA片段的添加过程。而细菌的多药外排泵机制是获得抗生素耐药性的决定性因素。这些具有耐药性的细菌通过食物污染或间接接触（门把手等）的方式进入人体，使人体获得耐药性。

抗生素悖论

“抗生素悖论”前提是滥用抗生素会破坏其疗效，或者“奇迹药物如何破坏奇迹”。起初人们只是将抗生素作为一种生长促进剂添加在饲料中，据报道1980年至2002年全球的肉类总产量增加了两倍，以其为代表的畜牧业占工业化国家农业GDP的53%。但是随着时间推移研究发现动物对抗生素产生抗性，并且在人体中也有发现，这一现象引起极大重视。上个世纪90年代，欧洲一些国家开始严格管理动物饲料添加情况。

粮食及农业组织（FAO）在2011年的动物生产和卫生工作文件《至2030年动物源食品供需情况调查》中提到农业生产必须增加70％（在发展中国家将近100％） 才能到2050年解决全球人口增长40％的问题。报告同时指出牲畜生产对公共卫生健康的影响。一方面，人类社会面临人口增长粮食短缺的问题，与2005年度产量相比，每年需增加10亿吨谷物和2亿吨动物源蛋白。另一方面，传染性疾病的迅速传播证明了新型疾病的危害性。2010年全球牲畜消耗63 000吨抗生素，这一数字预计到2030年将增长67％，在巴西、俄罗斯、印度、中国和南非该数字将近翻倍，对药物生产研发、公共卫生治疗等都是一个巨大的考验。

抗生素研发危机

尽管自抗生素问世以来，相关研发工作不断提出新的治疗手段，但是西尔弗（Silver）在2011年报告中指出，自1987年以来，没有成功发现任何新类别的抗生素。众多医药公司虽已认识到该领域存在空白但仍放弃了抗生素研发工作。一方面存在政策制约因素，更多的是医药公司近些年倾向于开发具有更大潜在投资回报的慢性疾病药物，如治疗高血压、糖尿病等疾病。据统计医药公司每推出一种新药的研发测试费用约50亿美元，但80％的药物会因未通过安全性和功效测试而导致毫无回报。而且抗生素的研发、治疗方法限制较多，也极大影响后续销售情况。在这种情况下，医药公司尤其是规模较小的企业无法承担复杂临床试验的风险。

抗生素从发现到第一次临床耐药性报告的时间

图中的15种抗生素平均耐药时间为6.9年， 考虑到通过与分子毒理学筛查有关的创新和随后的I，II和III期临床试验进行创新来开发新抗生素所花费的时间，并伴随着有限的专利寿命，即使临床市场对抗生素有巨大需求，新型抗生素的财务投资吸引力仍较低。

抗生素的未来

从1928年青霉素被发现之后，科学家们又陆续发现了100多种抗生素。但从1987年到2015年近三十年，人类再也没有发现新的抗生素。为什么新型抗生素的发现出现了如此长时间的空白期呢？这要从发现新型抗生素的常规方法谈起，我们使用的抗生素大部分是从土壤微生物中来的，但99%的微生物在实验室环境下都无法培养，这一限制条件严重阻碍了新型抗生素的发现。

随着人工智能（AI）的快速发展，利用其强大的能力寻找全新的抗生素分子成为了可能。2020年2月，Cell封面文章报道了来自麻省理工学院 (MIT) 的科学家们利用AI发现的全新抗生素“halicin”。他们开发了一种可以预测抗生素分子活性的深度学习模型，从超过1.07亿种分子中识别出了强大的新型抗生素分子—halicin。这项研究成果无疑是重大且具有开创性的，标志着新型抗生素的发现乃至其他新药的研发方法都发生了转变。

除了进行新型抗生素的研发外，各国科学家们也在积极寻找其他治疗微生物感染的方法，比如噬菌体疗法。2019年5月Nature Medicine杂志就报道了英美两国联合医疗团队利用3种基因改造的噬菌体组成的鸡尾酒疗法，成功挽救了一名被多耐药脓肿分枝杆菌感染的英国女孩。而噬菌体疗法目前还存在很多尚未解决的问题，导致其不能推广应用，目前科学家正在积极研究解决。

感染性疾病是现代人类死亡的一大因素，而抗生素的滥用如果不加以改变将会给人类带来更多的超级细菌，引起更多死亡。如何合理使用抗生素是我们需要不断讨论更新的话题，紧紧关闭“后抗生素时代”的大门才能够避免人类的毁灭。

原文作者：David W. Nelson, John E. Moore, Juluri R. Rao

本文作者：崔贺宁、郭凯伦