伊马替尼是胃肠间质瘤的一线治疗药物且有效率非常高，但在伊马替尼长期用药过程中会出现继发性耐药突变，而已获FDA批准的TKI并不能完全覆盖继发性耐药突变，因此二线和三线治疗的疗效都差强人意。而且，在一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼治疗进展后，无标准治疗可依，直至2020年5月15日Ripretinib获FDA批准四线治疗适应症。该药的获批是基于全球多中心的III期INVICTUS研究中Ripretinib相较安慰剂明显改善的无进展生存期，该研究自2019年ESMO大会公布初步结果以来备受关注。近日，研究的结果全文发表于肿瘤学顶级期刊《柳叶刀肿瘤》（Lancet Oncology），业界终于得窥该研究的全貌。

本文点评专家

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研究设计

INVICTUS[1]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估晚期胃肠间质瘤（GIST）患者中Ripretinib作为四线及以上治疗对比安慰剂的疗效和安全性。入组标准包括：年龄≥18岁，确诊为GIST，按改良的实体瘤疗效评价标准1.1版（mRECIST）至少有1个可测量病灶。既往至少接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼这3种治疗后进展，或经剂量调整后仍对上述治疗不能耐受，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分0~2。主要排除标准为在服用首剂研究药物前14天内或5倍于药物半衰期内（以更长者为准）接受过抗癌治疗。入组开始后，纳入标准扩展到包括KIT和PDGFRA野生型患者。

入组患者按2∶1随机分配，接受Ripretinib 150 mg qd口服（Ripretinib组）或安慰剂qd口服（安慰剂组），28天为1个周期，治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或撤回知情同意。安慰剂组的患者在疾病进展后允许跨组接受Ripretinib 150 mg qd治疗。详见图1。

入组分层因素包括既往治疗线数（3线vs ≥4线）和ECOG体力状态评分（0 vs 1或2）。既往接受过4线或更多治疗的患者比例控制在40%以下。患者、研究者、参与研究的工作人员及赞助方均对患者的治疗分组不知情，直至盲法独立审查中心（BICR）判定患者疾病进展。主要终点为BICR按mRECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）。主要的次要终点为客观缓解率（ORR），其他次要终点包括总生存期（OS）、至进展时间、至最佳反应时间、研究者评估的PFS、生活质量（QOL）和安全性。

图1. 全球多中心、随机对照双盲III期INVICUTS 研究设计

从2018年2月27日到2018年11月16日，共154例患者接受筛选，129例随机分组，其中85例进入Ripretinib组，44例进入安慰剂组。截止到2019年5月31日，双盲阶段的中位随访时间在Ripretinib组为6.3个月，安慰剂组为1.6个月，两组分别有51例和37例患者出现PFS事件。双盲阶段的中位剂量强度在Ripretinib组为100%，安慰剂组为97%。有29例患者从安慰剂组交叉到Ripretinib组。

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研究结果

患者基线特征

两组的基线特征大致均衡。安慰剂组的年龄偏大一些，中位年龄分别为59岁和65岁；既往接受过4线及以上治疗的患者在Ripretinib组和安慰剂组均不超过40%，分别为36%和39%；ECOG体力评分为0的患者分别占44%和39%，1或2分的患者分别为56%和61%；原发肿瘤部位以胃更多见，两组分别为47%和41%；原发突变以KIT外显子11为主（两组分别为55%和64%），其次是KIT外显子9突变（17%和14%），PDGFRA突变分别为4%和0，KIT和PDGFRA野生型分别占8%和7%。

疗效结果

Ripretinib组和安慰剂组的中位PFS分别为6.3个月和1.0个月，Ripretinib较安慰剂降低85%的疾病进展或死亡风险（HR=0.15，P＜0.0001；图2）。估计6个月的PFS率两组分别为51%和3.2%。Ripretinib组的PFS获益见于各个亚组人群（图3）。

图2. BICR在研究的双盲阶段评估的PFS：与安慰剂相比，Ripretinib降低疾病进展或死亡的风险达85%。

图3. PFS亚组分析

由BICR评估的Ripretinib组确定的ORR为9.4%（8例），全部为部分缓解，安慰剂组为0（P=0.0504）。Ripretinib组在6周和12周的疾病稳定率分别为66%和47%，远高于安慰剂组。至数据截止，中位缓解持续时间尚未达到，8例部分缓解的患者中有仅1例疾病进展。中位至最佳反应时间为1.9个月。中位至进展时间在Ripretinib组和安慰剂组分别为6.4个月和1.0个月。

两组的中位OS分别为15.1个月和6.6个月，Ripretinib降低64%的死亡风险（HR=0.36，名义P=0.0004，图4），包括安慰剂组交叉至Ripretinib组治疗。两组的OS事件均为26例。6个月时估计的OS率分别为84.3%和55.9%。12个月时估计的OS率分别为65.4%和25.9%。接受安慰剂治疗的患者在疾病进展后交叉到Ripretinib较未交叉治疗的患者有OS获益，中位OS分别为11.6个月和1.8个月（图5）。

图4. BICR在评估的总体Ripretinib组和安慰剂组的OS：Ripretinib降低死亡风险达64%

图5. Ripretinib组治疗患者较交叉至Ripretinib组的安慰剂组患者OS有明显获益

安全性和QOL

安全性方面，Ripretinib组（n = 85）的治疗相关不良事件大多为1~2级，发生率≥20%的不良事件包括脱发、肌痛、恶心、乏力、手足综合征和腹泻。3或4级治疗相关不良事件发生率很低。导致药物减量和治疗终止的治疗相关不良事件发生率很低，两组分别为6% vs 2%，5% vs 2%。

QOL方面，躯体和角色功能采用欧洲癌症治疗研究组织开发的生活质量测定量表【EORTC QLQ-C30（C30）】进行评估，总体健康状况采用欧洲五维健康表【EQ-5D-5L（EQ5D）】进行评估，无论采用哪种量表，均显示Ripretinib较安慰剂显著改善患者QOL，从基线起至治疗的第2周期第1天，Ripretinib组评分保持提高，而安慰剂组评分恶化（表1）。提示经过一个周期药物治疗，Ripretinib组可显著改善患者生活质量。

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总结

INVICTUS研究显示，Ripretinib用于晚期GIST的四线或以上治疗较安慰剂显著改善PFS，使患者疾病进展或者死亡风险下降85%，获益在各亚组中一致。Ripretinib组ORR为9.4%，中位持续缓解时间尚未达到。Ripretinib组较安慰剂组延长患者中位OS，使患者死亡风险下降64%。此外，Ripretinib的安全性、耐受性良好，Ripretinib治疗能改善患者生活质量，在治疗过程中患者生活质量保持稳定。

专家点评

GIST主要由KIT或PDGFRA驱动基因突变引发。局部晚期或转移性GIST患者的标准治疗主要是靶向KIT或PDGFRA的治疗。伊马替尼作为晚期GIST的一线治疗，已近20年，伊马替尼长期使用后不可避免的会出现耐药，耐药的主要机制是发生了一个或多个继发性突变。目前伊马替尼进展后获批的药物疗效尚不能令人满意，无论是二线舒尼替尼还是三线瑞戈非尼。而日前宣布失败的VOYAGER研究结果也显示Avapritinib未能实现终点目标。因此对于目前伊马替尼治疗进展，尤其是现有获批靶向治疗均失败的患者，临床上存在着巨大的未被满足需求。

INVICTUS研究中，纳入的病人中有近40%是既往接受过4~7线治疗治疗失败的患者，肿瘤负荷很重，ECOG 1~2分占了近60%。但即使是这样的患者，Ripretinib也显示出非常显著的疗效优势，中位PFS达6.3个月，疾病进展或死亡风险下降85%，ORR 9.4%。而在既往的研究中，二线舒尼替尼治疗的ORR仅6.8%，中位PFS 6个月左右[2]，三线瑞戈非尼的ORR仅4.5%，中位PFS仅4.8个月[3]。Ripretinib作为四线及以上治疗的数据能与二三线治疗药物比美，还是令人惊艳的结果。此外，该研究中Ripretinib治疗有效的患者持续缓解时间很长（INVICTUS尚未达到，I期研究报道的4线患者的DOR为76周）。OS方面，安慰剂组有66%的患者在进展后交叉到Ripretinib组，但总体Ripretinib仍较安慰剂延长8.5个月的OS，死亡风险下降64%，说明Ripretinib的OS获益非常确信。而对于没有机会交叉到Ripretinib组的患者，则预后很差， OS仅有1.8个月。

安全性方面，Ripretinib的不良反应多为1~2级，患者耐受性好，且与安慰剂相比，Ripretinib可显著改善患者生活质量。大家关注的脱发和手足综合征，2020 ASCO大会公布的数据显示[4]，治疗过程中脱发和手足综合征并不随时间推移而加重，且不影响患者生活质量，基本不需要进行药物暂停或者减量，对症处理即可。

区别于传统TKI与ATP竞争结合的机制，Ripretinib是一种新型的开关控制TKI，通过双重作用机制结合开关口袋抑制活化环，并且使活化环处于稳定状态，从而抑制KIT和PDGFRA激酶各种原发和继发突变。它也是全球唯一上市的开关控制酪氨酸激酶抑制剂，靶点抑制选择广泛，INVICTUS研究纳入的患者没有区分基因类型，129例患者中包括10例KIT和PDGFRA野生型的患者（Ripretinib组7例，安慰剂组3例），虽未见亚组分析，但也是可以从Ripretinib获益的。

目前，Ripretinib已获FDA批准晚期GIST的四线治疗适应症，并写入最新的2020版NCCN指南推荐作为四线的标准治疗。目前再鼎医药获得了Ripretinib在大中华区的开发权利，使得Ripretinib临床研究在中国快速推进，目前正在中国招募临床研究患者，桥接临床研究进展顺利，期待该临床研究尽快完成，能早日在我国获批适应症，让中国GIST患者早日可用上。

参考文献

[1] Blay J Y, Serrano C, Heinrich M C, et al. Ripretinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumours (INVICTUS): A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial[J/OL]. Lancet Oncol, 2020 Jun 5;S1470-2045(20)30168-6. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6.

[2] US Food and Drug Administration. Sutent. New York, NY: Pfizer Labs. 2017. https: // www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs / label / 2011/021938s13s17s18lbl.pdf.

[3] Demetri G D, Reichardt P, Kang Y K, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 295–302.

[4] George S, Heinrich M C, Zalcberg J, et al. Safety profile of ripretinib, including impact of alopecia and palmar plantar erythrodysesthesia syndrome (PPES) on patient reported outcomes (PROs), in ≥4th line advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): Analyses from INVICTUS[R]. 2020 ASCO, abstract 427.