提高早期联合的安全性，助力远期获益|依从性|制剂|单药|格列汀|治疗

“合享沙龙—杭州站”，跟着大咖学习T2DM患者临床用药综合管理！

2型糖尿病（T2DM）已成为我国主要慢性病之一，患者人口基数众多且发病率逐年上升。糖尿病患者的治疗越来越强调早期个体化管理。近期，来自内分泌科、心内科、药剂科等多学科专家出席了“合享沙龙—杭州站”学术交流会议，浙江大学医学院附属第一医院的李成江教授担任此次会议主席；与会的专家围绕“T2DM患者临床用药综合管理”这一话题，从多种角度出发讨论了糖尿病患者降糖方案的选择及联合治疗的临床现状。

早期联合，如何减少不良事件的发生？

一项全国性横断面调查显示：目前我国糖尿病知晓率、治疗率及控制率均不理想 [1] 。临床实践中如何加强糖尿病患者的血糖管理一直是医生们关注的焦点。当日与会的心内科专家表示：临床实践中，在对有心血管疾病的糖尿病患者的治疗过程中，当患者血糖控制不佳需联合治疗时会担心低血糖等不良事件发生风险，故给患者考虑联合降糖治疗时该如何选择药物来避免低血糖等不良事件的发生？

浙江大学医学院附属邵逸夫医院的周嘉强教授对此从VERIFY研究出发，详细解答了这一问题。周嘉强教授指出糖尿病发病机制复杂，但β细胞依旧是治疗T2DM的基础靶点 [2] 。而单药治疗存在一定的局限性，无法满足T2DM的复杂病理机制，实现长久良好的血糖控制。

VERIFY研究评价早期二甲双胍联合维格列汀对比二甲双胍单药治疗对于新诊断的T2DM患者血糖控制的长期影响为早期联合治疗提供了有效的证据支持。周嘉强教授重点解读了该研究的临床疗效结局和临床安全结局 [3] ，早期二维联合优于起始单药阶梯治疗：

5年显著降低继发失效风险49%，推迟继发失效时间达2年；

56%的患者5年糖化血红蛋白（HbA 1c ）持续达标；

总体安全性和耐受性良好，不增加低血糖风险；

亚洲人群减少起始治疗失败相对风险55%，高于总体人群；

年轻T2DM患者获益更大，达标率更高，继发治疗失败风险更低。

在临床安全性方面，早期二维联合表现优秀。VERIFY研究纳入的患者平均HbA1c为6.9% [4] ，研究显示二维联合与单用二甲双胍两组均显示出良好的耐受性和安全性，低血糖发生率均低；对于特殊关注的不良事件包括关节痛、肿瘤等，两组发生率均很低；两组肝酶指标及肌酸磷酸激酶上升情况相似；在体重控制方面，两组5年内体重相对于基线都有轻微的下降，但组间无显著差异。故而早期二维联合治疗在有效降糖的同时，不增加其它不良事件的发生，可实现安全有效降糖 [3] 。

图1 二维联合安全性良好

马丽珍教授表明，对于初诊的T2DM患者，低血糖风险是临床医生需要重视的。二维联合机制互补，改善胰岛素抵抗同时恢复胰岛功能。若患者HbA1c较高，综合评估患者情况后，早期二维联合优于单药治疗策略，可缩短血糖达标时间，总体安全性和耐受性良好，不增加低血糖风险。俞娉主任指出目前糖尿病患者具有年轻化趋势，早期良好的血糖管理对患者的生活质量至关重要。年轻T2DM患者早期联合治疗的HbA1c获益更大，前期联合治疗的继发治疗失败风险更低，可能是由于年轻T2DM患者β细胞功能下降更快，胰岛素抵抗更严重。

周嘉强教授指出目前在临床实践中可能选择联合治疗的患者HbA1c会稍高于VERIFY研究的基线水平。除了HbA1c水平外，选择早期联合治疗需对患者进行个体化评估，如患者在已保持良好的饮食及运动的情况下，单药治疗已不能控制血糖水平，这时应及时联合用药。目前新型药物二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）在心血管事件方面是处于中立的角色，但VERIFY研究发现早期二甲双胍联合维格列汀联合可减少首次发生大血管事件风险的患者数量 [3] 。故而在血糖控制不佳的存在心血管风险的患者，早期二维联合是较优的选择。

图2 早期二维联合使首次发生大血管事件风险的患者数量减少

早期联合，如何提高患者依从性？

一项研究表明T2DM患者仅有低于40%患者依从性良好，保证每天正确用药 [5] 。T2DM患者常常会合并很多其他疾病，如高血压、血脂异常、冠心病等。这就要求他们每天要多次服药，大大降低了治疗的依从性。糖尿病理想的治疗药物是在有效安全的前提下，提高其使用的方便性。随着药物制剂的发展，目前自由联合已逐渐转变为复方制剂。多项研究证实相比自由联合，复方合剂的药物持有率更高，患者依从性较高；降糖效果更为显著 [6] 。应如何选择复方制剂也是需要重点考虑的问题。

浙江省人民医院武晓泓教授表明：过去传统的降糖药，较难改善β细胞功能。而肠促胰素类药品DPP-4i不是单纯的刺激胰岛分泌，还能改善人体β细胞的功能 [7] 。故在第一个DPP-4i药物面世后受到了广泛关注。同时DPP-4i联合二甲双胍，两者机制协同互补，覆盖多重病理机制，是早期联合的优选 [7] 。

目前已有多种DPP-4i与二甲双胍的单片复方制剂。在DPP-4i药物中，不同DPP-4i的分子结构和酶学作用机制有较大差异；底物样酶抑制剂维格列汀对DDP-4酶抑制率高达95.4%，高于西格列汀和沙格列汀 [9-14] 。且部分复方制剂中的单药成分用法用量改变，药代动力学的特征也有所不同，自由联合转换为复方制剂时会改变用药。

维格列汀二甲双胍复方制剂与自由联合的药代动力学参数一致，给药剂量、给药频率均不变，方便患者转换方案 [15-17] 。在控糖表现方面，维格列汀二甲双胍复方制剂也表现优秀，提供临床3大优势，即：强效降糖，显著降低HbA1c可达1.8%，降低空腹血糖更佳；安全性高，低血糖风险低，胃肠道反应显著更低；简化治疗，使用简便，2年依从治疗患者可达88.8% [18-24] 。故在早期联合治疗中，维格列汀二甲双胍复方制剂或成为助力减少患者临床惰性的药物新选择。

图3 维格列汀联合二甲双胍降糖治疗低血糖风险低，胃肠道反应少

当日与会的多位专家表示，由于目前医保政策的改变，临床上存在用药选择受限这一问题，特别对于合并多种慢性疾病的患者管理上带来了一定的难题。在有限的选择内为患者带来最佳的治疗方案是每位医生努力的方向。2019年8月公布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中，维格列汀二甲双胍复方制剂被纳入医保名单，近期也将正式纳入浙江医保目录，为糖尿病管理提供了更多的可能。

李成江教授总结：维格列汀二甲双胍复方制剂的降糖疗效强、安全性良好、依从性高，是适合我国T2DM患者的优秀管理方案，二甲双胍维格列汀复方制剂进入医保有望进一步改善我国糖尿病现状。

参考资料：

1. Wang LM, et al. JAMA. 2017;317(24):2515-2523.

2. Stanley S,et al.Diabetes Care 2016;39:179–186.

3. Matthews DR et al. Diabet Med. 2019;36:505-13.

4. Del Prato S et al. Diabet Med. 2014;31:1178-84.

5. Tiv M, et al. PLoS One. 2012;7(3):e32412.

6. Han S, et al. Curr Med Res Opin. 2012 Jun;28(6):969-77.

7. Makrilakis K, et al. Int J Environ Res Public Health. 2019 Jul 30;16(15). pii_ E2720.

8. Foretz M, et al. Nat Rev Endocrinol. 2019 Oct;15(10) 569-589.

9. Rines AK, et al. Nat Rev Drug Discov. 2016 Nov;15(11):786-804.

10. Berger JP, et al. Endocrinol Diabetes Metab. 2017 Nov 24;1(1): e00002.