张力 教授

中山大学附属肿瘤医院内科主任，博导，肺癌首席专家

中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委

广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

写在前面

第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会正在如火如荼的进行，百济神州自主研发的创新型PD-1抗体—替雷利珠单抗（Tislelizumab，BGB-A317）公布了多项研究进展，在今天的创新药物临床研究数据专场，张力教授隆重推出替雷利珠单抗治疗复发或转移鼻咽癌Ⅲ期临床研究的口头报告，本文对该研究介绍如下：

研究标题

RATIONALE 309：一项替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合吉西他滨+顺铂对比安慰剂联合吉西他滨+顺铂作为复发或转移鼻咽癌一线治疗的有效性和安全性的3期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究

研究背景

  • 免疫检查点抑制剂（CPI）的出现为黑色素瘤、肺癌等提供了有前景和有效的治疗手段，扩展了NPC新治疗策略的开发，89%~95%的NPC肿瘤中表达程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1），并且在NPC患者中观察到PD-L1表达与临床结局之间的相关性1,2,3。

  • 替雷利珠单抗是一种设计独特的抗PD-1单克隆抗体，其Fc段经过改造可以最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR 的结合， 从而消除抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP 效应），这可能是减少T 细胞耗竭和抗PD-1 治疗耐药性的潜在机制4,5。

  • RATIONALE 102研究(CTR20160872)显示，替雷利珠单抗单药用于经治复发或转移性鼻咽癌患者具有良好的耐受性和抗肿瘤活性6。

研究设计

该研究是一项双盲、随机、多中心III期注册临床研究（NCT03924986），旨在比较替雷利珠单抗联合吉西他滨+顺铂、安慰剂联合吉西他滨+顺铂两种方案一线治疗复发或转移鼻咽癌患者的临床疗效。该研究在中国有31个研究中心开展，纳入256例复发或转移鼻咽癌患者。

治疗方案

入组患者按照1∶1的比例随机分配到以下两组：

A组：接受替雷利珠单抗200mg IV Q3W(每21天周期的第1天)联合化疗

B组：安慰剂IVQ3W(每21天周期的第1天)联合化疗，如果出现不可接受的毒性或疾病进展，IRC确认后可以交叉到A组

化疗方案包括：吉西他滨(1g/㎡，每21天周期的第1天和第8天)和顺铂(80mg/㎡，每21天周期的第1天)，在每个周期的第1天给药，治疗持续4~6个周期

研究终点

主要研究终点:独立审查委员会评估的疾病无进展生存期（PFS）

次要研究终点:OS, ORR, DOR, PFS2, QOL, 安全性

专家点评

近年来，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的研究进展为多个瘤种提供了强有力的免疫治疗方案，百济神州的替雷利珠单抗是创新型PD-1单抗，Fc段经过基因工程改造，最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合,从而消除抗体依赖的吞噬作用（ADCP效应）带来的T细胞消耗，更好的发挥抗肿瘤作用，且已在多个瘤种中得到验证。 目前复发/转移性鼻咽癌治疗仍以化疗为主，缺乏高效低毒的靶向药物及新的治疗手段。寻找新的高效、低毒的治疗手段成为鼻咽癌研究领域的迫切任务。鼻咽癌肿瘤组织中有大量TIL浸润，其独特的免疫微环境可能对免疫治疗具有潜在敏感度，鼻咽癌相关的早期研究也观察到了免疫检查点抑制剂联合化疗更为显著的获益。 BGB-A317-309研究是一项探讨替雷利珠单抗联合吉西他滨+顺铂方案治疗晚期或复发鼻咽癌的疗效及安全性的大型Ⅲ期多中心临床研究，这个研究的亮点在于允许交叉治疗，设计交叉治疗理论上所有的病人均有机会接受PD-1单抗治疗，这也是基于1期研究中替雷利珠单抗后线治疗上令人鼓舞的疗效数据。因此，我们期待BGB-A317-309研究结果早日呈现，更好的造福中国的鼻咽癌患者。

参考文献：

[1].Lv JW, Li JY, Luo LN, Wang ZX, Chen YP. JImmunother Cancer.2019;7:159.

[2].Dahan R, et al. CancerCell.2015;28:285-295.

[3].Mahoney KM, et al. ClinTher.2015;37:764-782.

[4].Zhang T, et al. CancerImmunol Immunother.2018;67:10791090;

[5].Dahan R，etal. CancerCell.2015;28:543

[6].Wang SY 2019 ASCO，Abstract:2556