获得ASCO和CSCO两大肿瘤领域学术盛会的双重认可，全新一代PD-L1纳米抗体恩沃利单抗（Envafolimab）为中国微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤患者带来全新的安全有效且便利的治疗选择。

随着肿瘤免疫治疗精准时代的来临，生物标志物用于预测免疫治疗疗效的作用日益凸显。MSI-H/dMMR是目前预测实体瘤患者接受免疫治疗疗效的最重要的生物标志物之一。多种实体瘤中都存在MSI-H/dMMR现象[1]，MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者对于PD-(L)1抗体等免疫检查点抑制剂（ICI）有较高的应答率[2-4]；且ICI是否受益的关键因素是MSI-H与否，与具体癌种无关[5]。

一线标准治疗失败后的晚期MSI-H/dMMR 患者无满意替代治疗，整体预后差。目前帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准MSI-H/dMMR适应证，用于治疗既往一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤[6-8]，帕博利珠单抗亦被FDA批准一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性结直肠癌（CRC）[9]。然而，我国尚未有任何ICI获批MSI-H/dMMR适应证。我国MSI-H/dMMR实体瘤患者的治疗需求远未被满足。

在9月19日-26日于线上举行的第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，备受关注的全新一代皮下注射PD-L1纳米抗体恩沃利单抗单药治疗中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤的最新研究结果于大会开幕首日重磅公布[10]，该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头并获今年CSCO优秀论文。恩沃利单抗展现出了令人振奋的抗肿瘤疗效和安全性，将为更多MSI-H/dMMR患者带来新的治疗选择和生存希望！

沈琳教授

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恩沃利单抗齐聚安全性、有效性与便捷性，攻克肿瘤治疗难题优势尽显

恩沃利单抗是全球首个进入临床开发的重组人源化PD-L1纳米抗体，由康宁杰瑞自主研发，并由思路迪医药、康宁杰瑞、先声药业三方合作推进商业化。与目前已经上市和在研的 PD-(L)1抗体相比，恩沃利单抗具有明显差异化的优势。恩沃利单抗具备分子量小、高水溶性、高稳定性、组织穿透力强的特点，且适于皮下注射。皮下注射给药便捷、舒适度相对较高，可满足无法静脉输液的患者的治疗需求，也可提高患者的用药依从性，改善肿瘤患者生活品质，对实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标具有重要的价值[11]。

恩沃利单抗在中国、美国和日本针对多个肿瘤适应证开展临床试验，入组受试者总计超过900名。目前，恩沃利单抗用于治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的II 期关键性临床试验和晚期胆道癌（BTC）的III期关键性临床试验正在中国进行。FDA亦于2020年1月18日授予恩沃利单抗治疗晚期BTC的孤儿药资格[11]，恩沃利单抗为世界抗肿瘤事业贡献了有力力量。

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再获认可，恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤疗效惊艳CSCO

恩沃利单抗在多种适应证的临床前和临床研究中已展示出良好的安全性和抗肿瘤活性，其治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤的II期临床试验亦取得了令人震撼的抗肿瘤疗效。该项研究的安全性和初步疗效结果首次登陆2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会[12]，引起广泛关注与讨论；其更新结果再登2020 CSCO，又给我们带来了更多的惊喜。

该研究是一项旨在评估恩沃利单抗单药治疗中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期临床研究（图1），研究主要终点是独立评审委员会（BIRC）评价的确认客观缓解率（ORR），次要研究终点包括持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。CRC和胃癌（GC）的MSI-H状态采用中心实验室确认，其他肿瘤的MSI-H/dMMR状态采用当地实验室确认。

图1. 研究设计

截止至2020年6月19日，研究共纳入103例MSI-H/dMMR晚期癌症患者，其中二/三线经治晚期CRC患者65例，一线及以上经治晚期GC患者18例，一线及以上经治晚期非CRC非GC患者为20例。103例患者的中位随访时间是11.5个月，最后1例受试者的随访时间是6.5个月。所有103例受试者中，55例受试者已终止治疗，疾病进展是最主要终止治疗原因（67.3%）。

l研究的主要亮点为：

恩沃利单抗单药治疗既往至少一线标准治疗失败的 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤疗效显著，且具有持久性（图2），明显好于现有治疗选择，与同类产品疗效相当：

  • BIRC评估经确认的ORR在晚期CRC、晚期GC、其他实体瘤和所有人群中分别为43.1%、44.4%、40.0%和42.7%；

  • 中位DOR均未达到；

  • 中位OS均未达到，12个月OS率在晚期CRC、晚期GC、其他实体瘤和所有人群中分别为72.9%、83.3%、75.0%和74.6%。

恩沃利单抗具有良好的耐受性和安全性（图3），16例患者（15.5%）发生3-4级与药物相关治疗期间不良事件（TEAE），无研究药物相关5级TEAE，2.9%的受试者因药物相关TEAE导致永久停止治疗。免疫相关性不良事件发生率和发生情况与同类产品相似，无免疫性肺炎、结直肠炎发生。

恩沃利单抗采用皮下注射给药，无输注反应；注射部位反应发生率低（8.7%），均为1-2级，无相关严重不良事件或导致永久停药事件发生。

表1. 恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤疗效

表2. 恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤安全性结果

该研究结果显示，恩沃利单抗可为既往至少一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者带来全新的安全有效且便利的治疗选择。对此，沈琳教授评论道：“恩沃利单抗起效慢但疗效稳定且安全性高，其特殊的皮下注射方式在国际上也是独一无二的。跟其他同类产品相比，恩沃利单抗具有独特的作用。”

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免疫治疗优化之路从未停歇，恩沃利单抗继续奋勇向前

免疫治疗在肿瘤领域取得了诸多突破和成就，多种ICI相继上市，获批适应证覆盖多个瘤种，然而研究者并未停止探索的步伐，仍在不断追寻ICI的优化之路，PD-L1纳米抗体恩沃利单抗由此应运而生。那么，恩沃利单抗将为肿瘤免疫治疗带来哪些变化？其未来又会有哪些应用？

“基于其独特的机制和剂型，恩沃利单抗在免疫治疗的未来发展中会有一席之地。”沈琳教授指出，“相较于理想化的前瞻性临床研究，临床实践更为复杂。面对真实世界中各种类型的肿瘤患者，如合并免疫性疾病或肝肺功能差的患者，恩沃利单抗会有一定优势。对于广大的老年患者群体，用药时需要考虑药物不良反应与患者的耐受性；在术前新辅助治疗中，也会优选严重不良反应发生率低的药物。恩沃利单抗的安全特性使之在老年患者群体与新辅助治疗中也有用武之地。这些都是恩沃利单抗未来需要去探索的领域。”

“目前免疫治疗领域面临一场混战，如何在众多PD-(L)1药物中脱颖而出？需要有临床研究数据与真实世界的观察和实践来证明。”南京金陵医院秦叔逵教授评论道，“对于恩沃利单抗未来的发展方向，其一是扩大适应证，做一些典型的瘤种。其二是与其他治疗方式联合治疗以提高治疗的有效率，并筛选预后和预测疗效的生物标志物。其三，肿瘤治疗非常复杂，一类药并不能解决所有问题。随着基础研究的深入，我们可能会对肿瘤有许多新的认识，未来也会有很好的探索方向，这一点需要大家共同努力。”

结语

免疫治疗的快速发展让MSI-H/dMMR这一生物标志物成为临床关注的焦点。国际上已有多个PD-(L)1药物在这一群体中进行探索，PD-L1纳米抗体恩沃利单抗脱颖而出，取得了不俗的抗肿瘤疗效和安全性，为中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者带来新的治疗选择和生存希望。免疫治疗优化之路也未停歇，凭借其独特的安全性、有效性与便捷性，恩沃利单抗将在未来免疫治疗中占有重要的地位。

参考文献：

[1] Ronald J Hause ，Colin C Pritchard , Jay Shendure, et al. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types[J]. Nat Med. 2016; 22: 1342-1350.

[2] Michael J Overman , Ray McDermott , Joseph L Leach, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): results of an open-label, multicenter, phase 2 study[J]. Lancet Oncology, 2017,18(9):1182-1191.

[3] Dung T Le , Jennifer N Uram, Hao Wang,, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J]. N Engl J Med. 2015; 372(26): 2509-2520.

[4] Aurelien Marabelle , Dung T Le, Paolo A Ascierto, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study[J]. J Clin Oncol. 2020; 38(1): 1-10.

[5] Dung T Le , Jennifer N Durham , Kellie N Smith, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science. 2017; 357(6349): 409-413.

[6] FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. [EB/OL]. [2020-09-19]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-first-tissuesite-agnostic-indication.

[7] FDA grants nivolumab accelerated approval for MSI-H or dMMR colorectal cancer. [EB/OL]. [2020-09-19]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-nivolumab-accelerated-approval-msi-h-or-dmmr-colorectal-cancer.

[8] FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer. [EB/OL]. [2020-09-19]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-ipilimumab-msi-h-or-dmmr-metastatic-colorectal-cancer.

[9] FDA approves pembrolizumab for first-line treatment of MSI-H/dMMR colorectal cancer. [EB/OL]. [2020-09-19]. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-first-line-treatment-msi-hdmmr-colorectal-cancer.

[10] 沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究[J].2020 CSCO年会.

[11] 江苏康宁杰瑞皮下注射PD-L1抗体KN035的临床数据将在ASCO大会发布. [EB/OL]. [2020-08-11]. http://www.alphamabonc.com/html/news/2130.html

[12] Envafolimab (KN035) in advanced tumors with mismatch-repair deficiency（2020 ASCO：#3021）