抗癌药物耐药机制、泛素磷酸化、卵母细胞代谢模式等|介导|复合物|磷酸化|细胞|蛋白

撰文 | 咸姐

责编 | 十一月

导语

北京时间2020年11月6日，Molecular Cell在第80卷第3期共发表11篇研究性文章，内容涉及广泛，包括长期转录记忆、抗癌药物CHK1抑制剂耐药机制、泛素磷酸化、代谢、环境应激下的翻译调控、p53肿瘤抑制机制、非肽类药物、CRISPR系统失活机制、人源V-ATPase组装机制和单细胞测序等。

细胞因子的激活诱发了参与炎症和免疫的基因网络，即使在没有持续转录的情况下，瞬时基因激活也能产生持久的影响，被称为长期转录记忆。英国牛津大学的Lars E.T. Jansen团队发表文章Activation of Clustered IFNγ Target Genes Drives Cohesin-Controlled Transcriptional Memory，发现IFNγ诱导的转录记忆可以稳定地传播多达14个细胞分裂周期，表现为初始启动细胞参与靶基因表达的概率增加，而最强的记忆基因存在于两个基因组簇中，其中转录记忆的建立受到粘蛋白的选择性限制。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.005

虽然针对CHK1激酶的有效抗癌药物在临床上不断取得进展，但其耐药性也正在迅速显现。美国丹娜-法伯癌症研究所的Alan D. D’Andrea团队发表文章CHK1 Inhibitor Blocks Phosphorylation of FAM122A and Promotes Replication Stress，证明细胞周期检查点激酶CHK1可以磷酸化FAM122A（一种磷酸酶PP2A的抑制剂）并使其失活，而激活的PP2A可以反过来是WEE1去磷酸化，阻止其泛素介导的蛋白水解，增加WEE1蛋白水平，从而促进G2/M检查点。由此表明FAM122A的表达缺失是获得性CHK1抑制剂抗性的机制之一。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.008

泛素化系统通过修饰组蛋白H2A的Lys15位点（H2AK15ub）并触发下游信号事件来调控DNA损伤反应（DDR），而泛素磷酸化修饰作为一个新概念，仍有很大的未知。瑞士苏黎世大学的Lorenza Penengo团队发表文章Ubiquitin Phosphorylation at Thr12 Modulates the DNA Damage Response，发现组蛋白H2AK15处Thr12泛素磷酸化可通过抑制53BP1介导的DNA修复来调节DNA损伤反应，强调了组蛋白修饰间串扰的复杂性。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.017

通过Rag GTPase，氨基酸诱导的雷帕霉素复合物1（mTORC1）的溶酶体机制的靶点定位是Rheb GTPase激活mTORC1的关键步骤，然而，mTORC1如何与溶酶体上的Rheb相互作用仍然不清楚。美国密歇根大学的Ken Inoki团队发表文章Amino Acids Enhance Polyubiquitination of Rheb and Its Binding to mTORC1 by Blocking Lysosomal ATXN3 Deubiquitinase Activity，证明氨基酸可促进溶酶体Rheb的多泛素化（Ub-Rheb），其对mTORC1有很强的结合偏好，并支持氨基酸诱导的mTORC1活化。Ub-Rheb可被ATXN3去泛素化，而其中的溶酶体定位可被不活跃的Rag GTPases增强。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.004

虽然TP53是人类癌症中最常见的突变基因，但依赖p53的转录程序介导的肿瘤抑制的机制仍不完全清楚。美国斯坦福大学的Laura D. Attardi团队发表文章Zmat3 Is a Key Splicing Regulator in the p53 Tumor Suppression Program，发现了p53靶基因Zmat3（编码一种RNA结合蛋白），其在多种癌症中均可作为p53下游的重要的肿瘤抑制因子，并且揭示了Zmat3在调节选择性RNA剪接中的作用。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.022

细胞对环境应激的反应通常是由RNA结合蛋白（RBP）介导的。英国爱丁堡大学的David Tollervey团队发表文章Stress-Induced Translation Inhibition through Rapid Displacement of Scanning Initiation Factors，在葡萄糖饥饿或热休克后的短时间内，观察了RNA与蛋白质相互作用的整体和特异性变化，从而揭示了在应激条件下基因表达翻译调控的机制。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.021

靶向B1类G-蛋白偶联受体（GPCRs）的肽类药物可以治疗多种疾病，但是可口服的非肽类药物的开发仍有很大的潜力。澳大利亚莫纳什大学的Denise Wootten团队发表文章Differential GLP-1R Binding and Activation by Peptide and Non-peptide Agonists，发现非肽类胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂PF 06882961（而不是CHU-128）能够很好地模拟GLP-1的体外药理指纹图谱，这些药理活性可以从高分辨率结构中合理化，为设计针对GLP-1R的新型激动剂提供了新的模板。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.020

囊泡型或空泡型腺苷三磷酸酶（V-ATPase）是一种ATP驱动的质子泵，由一个用于ATP水解的胞浆V1复合物和一个用于质子转移的膜包埋Vo复合物组成，它们在真核生物细胞内囊泡、细胞器和胞外环境的酸化中发挥重要作用。美国哈佛医学院的Tian-Min Fu教授发表文章Structures of a Complete Human V-ATPase Reveal Mechanisms of Its Assembly，报道了人源V-ATPase组装的机制。人源V-ATPase的冷冻电镜结构与质谱分析表明，蛋白质亚基、多糖、糖脂和磷脂是V-ATPase的重要组成部分。ATP6AP1亚基、多糖和脂类在V-ATPase组装和生物发生中起着重要作用。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.029

CRISPR-Cas系统是细菌抗病毒系统，噬菌体可以利用抗CRISPR蛋白（Acr）使这些系统失活。北京化工大学冯越教授团队发表文章A Type I-F Anti-CRISPR Protein Inhibits the CRISPR-Cas Surveillance Complex by ADP-Ribosylation，报道了结构和生化数据以揭示AcrIF11介导的抑制I-F型CRISPR系统的分子机制。AcrIF11可以特异性地ADP核糖基转化I-F型级联复合物PAM识别环中的一个关键残基，从而抑制其DNA结合活性并使CRISPR系统失活。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.015

平衡且准时的新陈代谢是产生高质量卵子的必要条件，然而，提供卵母细胞发育的代谢框架仍然知之甚少。南京医科大学王强教授团队发表文章Characterization of Metabolic Patterns in Mouse Oocytes during Meiotic Maturation，通过代谢组学和蛋白质组学的综合分析，揭示了支持体内卵母细胞成熟的代谢框架，为探索哺乳动物卵母细胞代谢提供了广泛的资源。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.022

单细胞基因型和表型的精确测量是理解复杂组织和克隆性疾病的关键，为了探索基因变异如何改变复杂细胞混合物中的基因表达，瑞典卡罗林斯卡医学院的Martin Enge团队发表文章A Highly Scalable Method for Joint Whole-Genome Sequencing and Gene-Expression Profiling of Single Cells，开发了一种直接进行核标记以及RNA测序，使得在单个细胞中进行基因组和mRNA联合测序的方法（DNTR-seq），并展示了其在组织和人工改变基因组中的应用。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.025