我国超1亿患者面临难治性神经病理性疼痛的困扰，现有一线药物有效率不足40%。近日，同济大学附属上海市第四人民医院彭长庚团队与空军军医大学解柔刚教授团队、大理大学Xin-Yu教授团队、上海市第一康复医院沈夏峰主任团队合作在国际期刊Advanced Science上发表了题为Targeting Supramolecular Active Complexes of Nav1.7/Nav1.8 to Relieve Chronic Neuropathic Pain的研究成果，揭示了慢性神经病理性疼痛的一个关键病理标志物——Nav1.7/Nav1.8超分子活性复合物（SMAC），并以此为基础筛选发现潜在“First-in-Class”小分子药物，动物实验显示显著镇痛效果，并且有疼痛病人神经元的电生理验证，有望为这一重大未满足临床需求提供全新靶标和治疗方案。
疼痛“顽固”的原因：钠离子通道分布质变--形成“炸药包”般超分子复合物
神经损伤诱发的慢性神经病理性疼痛，表现为自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏，严重影响患者生活质量。流行病学数据显示，全球人群发病率为7%-10%，我国患者超过1亿人。目前临床一线用药如加巴喷丁、普瑞巴林等，真实有效率不到40%，而安慰剂有效率超20%。
作者们经过多年研究，在患者和小鼠模型（糖尿病疼痛、坐骨神经损伤疼痛）的背根神经节神经元中，发现了一种新型病理结构——由电压门控钠离子通道Nav1.7和Nav1.8组装而成的超分子活性复合物（SMAC）（预印版2022年发布https://doi. org/10.1101/2022.11.05.22281929 ）。该复合物以骨架蛋白（DSP、SPTAN1、PRX、AHNAK、MPZ）为支架，在TRKB-CREB信号通路的促进下，将Nav1.7和Nav1.8分别以约340个/立方微米和902个/立方微米(小鼠DRG神经元中)的超高密度组装成多(五)边形柱状晶体结构，多个晶柱再捆绑成一个整体，犹如将火药制成雷管、再将雷管捆成炸药包。
SMACs含高度有序、密集排布的钠离子通道，形成了类似生物晶体管的结构；不仅协同放大了钠电流，更让Nav1.8“获得”了Nav1.7特有的阈值下激活功能，导致神经元放电阈值显著降低、易于反复放电，最终引发异常剧烈且难以缓解的慢性疼痛。两种钠离子通道的协同促痛，可用“狼狈为奸”来形容，也可以用“碳原子结构不同形成金刚石或石墨”来类比结构质变带来的功能质变。
联合抑制Nav1.7/Nav1.8或靶向骨架蛋白都显著缓解动物模型疼痛
基于上述机制发现，作者们进一步验证了治疗策略。结果显示，单独使用Nav1.7或Nav1.8抑制剂均无法有效缓解慢性神经病理性疼痛，而联合使用两种抑制剂可显著缓解糖尿病神经痛、坐骨神经损伤痛等多种小鼠模型的慢性严重疼痛。在BPA患者来源的背根神经节神经元上进行的电生理实验也证实了联合用药的有效性。此外，利用ShRNA靶向抑制SMAC中骨架蛋白的表达能达到显著且持续的镇痛效果，并减少SMAC的形成。
该研究从临床重要未满足需求出发，首次报道了Nav1.7/Nav1.8超分子活性复合物是慢性难治性神经病理性疼痛的潜在病理标志物，为药物研发提供了全新、高潜力靶标--Nav1.7/Nav1.8 SMACs(图1)。
图 1. 总结图：人和小鼠DRG神经元的损伤诱导形成Nav1.7和Nav1.8及受体/细胞骨架蛋白超分子复合物（SMACs），SMACs富集钠离子、形成电势差、提高DRG神经元的兴奋性，双抑制剂或靶向骨架蛋白的shRNAs能有效缓解多种动物模型的神经病理性疼痛。
同济大学前副研究员孙立婷博士（现复旦大学青年副研究员）、空军军医大学西京医院鲜航博士、同济大学博士生史云欣、湖南中医药大学本科生杨韬坛、大理大学Hongyan Shuai教授为此论文的共同第一作者。研究得到上海市第四人民医院院长、上海市麻醉与脑功能调控重点实验室主任熊利泽教授，空军军医大学武胜昔教授、罗层教授，西京医院丛锐教授的大力支持。文章致谢了给予了很多宝贵建议指导的瑞典卡罗琳斯卡医学院Prof. Patrik Ernfors和给予成像支持的上海市蛋白质研究中心和管理人员。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202522185
制版人：十一
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