Sci Transl Med | 刘东/施冲旭团队揭示胆固醇晶体动脉栓塞的“免疫-血栓”新机制与全新干预策略|免疫|动脉栓塞|心血管疾病|施冲旭|炎症|肾脏|胆固醇|血栓

动脉粥样硬化性疾病及其引起的动脉栓塞是现代医学面临的最大健康挑战之一，是全球发病率和死亡率最高的疾病之一，也是导致长期医疗和沉重社会经济负担的根源。动脉粥样硬化经常导致血管管壁狭窄和血管堵塞，引发极其凶险的全身性胆固醇晶体栓塞（ Cholesterol crystal embolism,CCE）。临床上，不稳定的粥样斑块破裂会释放胆固醇晶体进入循环系统，晶体随血流进入脑、心脏、肾脏和四肢等部位，堵塞外周小动脉，诱发血管损伤、坏死性炎症（ Necroinflammation ）和免疫性复合血栓形成。

由于 CCE 动脉栓塞发病突然（如急性心梗、急性脑卒中、急性肾衰竭），留给临床干预的窗口期极短。而临床常规使用的抗血小板和溶栓药物，往往伴随出血及血栓二次复发的风险。因此，深入解析 CCE 的细胞与分子病理机制，寻找安全有效的急性期应急干预靶点至关重要。

2026 年 5 月 27 日，南通大学刘东教授、施冲旭博士与德国慕尼黑大学 Hans-Joachim Anders 教授合作，在 Science Translational Medicine 上发表了题为 CCR5 and CD74 are potential therapeutic targets for necroinflammation in preclinical cholesterol crystal embolism 的研究论文。该研究利用单细胞转录组测序技术，绘制了胆固醇结晶栓塞小鼠肾脏的单细胞图谱，揭示了内皮细胞与免疫细胞之间通过 CCL-CCR5 和 MIF-CD74 信号通路介导的 “ 免疫 - 血栓 ” 级联反应，并证实单独或联合阻断这两个靶点能够显著减轻 CCE 引发的动脉栓塞形成与急性肾损伤，为临床围手术期提供了全新的 “ 非抗凝、非溶栓 ” 式应急干预策略。

构建 CCE 肾脏单细胞图谱，揭示全局免疫转录响应。为了解析 CCE 引发动脉栓塞和急性肾损伤的细胞与分子病理机制，团队对 CCE 动脉栓塞模型进行了单细胞测序分析，构建了小鼠肾脏 CCE 动脉栓塞的单细胞图谱，覆盖了包括内皮细胞、免疫细胞（单核 / 巨噬、中性粒细胞）和各类肾小管细胞在内的 17 种细胞群。并且 CCE 动脉栓塞导致肾单位细胞减少，而免疫细胞的数量和比例都增加。通过对上调基因进行基因富集分析，发现主要富集在白细胞迁移、细胞趋化、细胞因子 - 受体相互作用以及趋化因子等免疫信号通路。进一步通过免疫组织化学（ IHC ）染色，证实了在小鼠 CCE 肾脏中大量免疫细胞浸润。重要的是，在 CCE 患者的肾脏临床活检标本中，同样观察到大量的免疫细胞浸润在被胆固醇结晶栓塞阻塞的动脉血管内，这高度证明了小鼠模型研究结果的临床相关性。

细胞通讯分析锁定两大关键轴：内皮 - 免疫细胞的恶性对话。研究团队通过细胞间通讯分析，锁定了介导内皮细胞与免疫细胞交互的两条关键通路： CCL-CCR5 ： CCE 诱导血管损伤后，内皮细胞等释放大量趋化因子（如 CCL3/CCL4 ），与免疫细胞表面高表达的趋化因子受体 CCR5 结合，驱动免疫细胞向受损血管招募。 MIF-CD74 ：巨噬细胞迁移抑制因子（ MIF ）与其关键受体 CD74 的相互作用在 CCE 组织中也异常活跃。在 CCE 患者的肾脏临床活检标本中，也证实了 CCE 阻塞的动脉中有大量 CD74 阳性染色。

“ 机制走向转化 ” ：双靶点联合延迟给药，开辟非抗凝干预新路径。基于上述发现，研究团队开展了药物干预实验。他们分别选用了 CCR5 抑制剂 Maraviroc （临床药物）和 CD74 抑制剂 Milatuzumab （单抗）。研究结果表明，无论是在栓塞前预防性给药，还是在栓塞 2 小时后（血管内免疫血栓已开始形成）进行延迟给药（治疗性干预），联合阻断 CCR5 和 CD74 均能显著阻断血栓发展，减轻肾组织炎性坏死，并显著改善肾功能（ BUN 和血肌酐下降）。因此，联合靶向内皮 - 免疫细胞通讯的受体（ CCR5 和 CD74 ），可以作为一种起效迅速且安全的全新 “ 非抗凝、非溶栓 ” 式的动脉血栓干预手段。

临床传统的抗凝 / 溶栓手段是通过直接干扰凝血级联或溶解纤维蛋白来疏通血管，极易诱发致命的出血并发症（特别是在复杂的斑块破裂背景下）。而本研究提出的联合靶向受体（ CCR5 和 CD74 ）策略，本质上是一种 “ 非抗凝、非溶栓 ” 式手段，它通过切断免疫细胞向受损内皮的招募和过度活化，从而在源头上抑制免疫血栓的形成和坏死性炎症，做到了 “ 精准灭火 ” 且不伤及机体正常的初级止血功能。

该研究通过单细胞转录组学技术，首次阐明了胆固醇结晶栓塞引发免疫血栓和坏死性炎症的分子机制，并提出了联合靶向阻断CCR5和CD74的安全、高效策略。研究不仅完成了从“机制发现”到“动物验证”的闭环，更结合“人类患者标本”及“延迟给药转化模型”，有力地证明了联合靶向阻断CCR5和CD74是对抗CCE导致的免疫血栓与坏死性炎症的极具临床前景的治疗策略。