J Hepatol | 魏俊成/冷泠团队联合揭示MARCHF6是MASLD干预的治疗新靶点|冷泠|刘易斯|新靶点|治疗|脂质|魏俊成

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）是一种常见的慢性肝病，据统计，全球约四分之一的成年人受到该病的影响，且发病率仍在持续攀升。MASLD的病程谱包括脂肪变性、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH）、纤维化、肝硬化以及MASH相关肝细胞癌，已成为导致肝脏相关发病率和死亡率的首要原因。肝脏脂质代谢异常是驱动MASLD进展的核心事件，但机体如何精细调控这一过程，其中关键的分子“刹车”机制尚待深入揭示，解析该机制对发现脂肪组织功能异常与MASLD的治疗新靶点至关重要。

近日，天普大学刘易斯·卡茨医学院（Temple University Lewis Katz School of Medicine）魏俊成教授团队联合中国医学科学院北京协和医院冷泠教授团队在Journal of Hepatology杂志发表了题为MARCHF6 orchestrates hepatic lipid homeostasis by targeting SREBP1 for ER-associated degradation的论文。本研究利用条件性基因敲除小鼠、人源肝脏类器官模型及多组学联合等手段揭示了MARCHF6作为肝脏脂肪代谢关键调控因子的新机制：MARCHF6的缺失延长了SREBP1的半衰期，提示MARCHF6是MASLD干预的潜在治疗靶点。

本研究发现，在 MASLD 小鼠模型和人类患者中，肝脏中的 MARCHF6 表达显著降低。在肝特异性MARCHF6基因敲除小鼠中发现MARCHF6缺失导致了显著的肝内脂肪堆积表型。进一步地，研究利用人诱导多能干细胞（Human induced pluripotent stem cell, hiPSC）诱导分化为人源化肝脏类器官（Hepatic organoid, HO），并建立了MARCHF6缺失的肝脏疾病类器官模型，发现了MARCHF6缺失导致显著的脂肪堆积。进一步，研究通过转录组学和蛋白质组学分析及生化和分子生物学手段，揭示了MARCHF6 对肝脏脂质代谢的分子途径调控网络，发现转录因子SREBP1作为脂质累积的分子纽带，经由MARCHF6直接靶向作用导致泛素化和后续蛋白酶体降解，在正常肝脏脂质代谢平衡中发挥关键调控作用。MARCHF6缺失显著延长SREBP1半衰期，从而过度激活肝细胞脂肪从头合成（De novo lipogenesis, DNL）、加重高脂饮食条件下肝脏脂肪累积、纤维化和炎症表型。