肝衰竭（liver failure,LF）是目前危重的内科疾病之一。细胞自噬与凋亡、坏死被认为是细胞死亡三大机制。本文就肝衰竭中细胞自噬对细胞坏死和凋亡的调节作用进行综述，为预防和治疗 LF 提供理论支持。

一、细胞自噬与自噬调控

自噬是一种保守的分解代谢过程，可将受损的线粒体及细胞器送到溶酶体内进行降解，发挥维持细胞稳态、避免细胞死亡等生理功能。目前，已经在酵母中鉴定出 30 分钟不同的调节自噬关键途径的蛋白质，被统一命名为自噬相关蛋白（autophagy associated protein，Atg）。它们相互作用，共同参与自噬物质循环再利用的过程。

二、细胞自噬与坏死、调亡的关系

1.细胞自噬对凋亡、坏死的影响:

自噬抑制细胞坏死机制包括减少细胞坏死、防止炎症反应等。激活自噬的同时可诱导细胞凋亡及坏死，促进细胞坏死或“自噬性细胞死亡” 。

2.细胞凋亡、坏死对自噬的影响:

在应激、DNA损伤等环境剧烈改变，超过细胞承受能力或者持续时间过长时,导致自噬功能丧失，并在BH3结构域下游产生一个C-末端片段，该片段定位于细胞核内和线粒体，在体外使线粒体外膜通透化，导致线粒体产生并释放促细胞凋亡特性的蛋白质片段 ,将细胞的命运从自噬向凋亡转变。此外，促凋亡前蛋白Bax增强caspase对D149位Beclin-1裂解，使N-末端和C-末端Beclin-1片段位置发生改变，不能与自噬必须相关蛋白Vps34结合而抑制自噬 。

三、细胞自噬与肝功能衰竭

1.不同肝衰竭模型中细胞自噬水平:

不同方式诱导的LF模型，自噬表达水平尚不统一。国内外研究报道D-GalN/LPS、CCI₄、兔出血症病毒(RHDV)介导小鼠 LF 模型，自噬相关蛋白在早期和中期表达逐渐增加，进展为 LF 后表达反而减少，并伴随促炎细胞因子释放及肝细胞大量凋亡。研究 显示肝缺血再灌注(I/R)损伤肝脏短时间缺血缺氧，自噬水平上调，但随着缺血时间的延长自噬下调;再灌注早期细胞自噬水平高表达，后期自噬受抑制。

2.细胞自噬对肝功能衰竭的保护作用:

D-GalN/脂多糖 (LPS)、 肝I/R、 APAP、CCI₄ 及酒精介导的LF引起线粒体功能章碍。自噬吞噬受损线粒体并使其降解，减少ROS产生，进一步抑制炎症反应，发挥预防或延迟细胞死亡的作用。自噬不仅通过清除受损线粒体缓解过量APAP诱导的肝细胞死亡，其自噬溶酶体降解途径的激活还可以选择性地去除APAP-AD。

3.细胞自噬加重肝功能衰竭的进展:

适度细胞自噬通常可以阻断细胞凋亡和坏死，发挥对LF的保护作用。但是超过-定阈值的自噬激活，可加重LF。比如:适量促进自噬对肝I/R损伤介导的LF有保护作用，过度激活自噬加重肝I/R，褪黑素和miR- 101 可通过激活mTOR信号途径抑制自噬，保护肝细胞免受IR损伤。用自噬抑制剂后肝细胞凋亡减少。Gotoh 等 通过构建大鼠I/R模型，发现抑制自噬则减少肝细胞调亡和坏死，且降低大鼠死亡率。Zaouali等 使用PEG 35器官灌注液灌注移植肝脏时，可降低Beclin-1和LC3B表达水平抑制肝脏自噬，通过保护线粒体、预防氧化应激减轻肝1/R损伤

四、自噬激活剂与肝功能衰竭

沉默信息调节因子1 (silent information regulator 1,SIRTI)是真核生物中进化保守的具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性的III类组蛋白去乙酰化酶，可使细胞能量水平维持稳态。能量不足时，SIRT1 被激活，自噬亦增加，提示二者之间可能存在相关性。

五、小结

肝功能衰竭是以肝细胞凋亡与坏死为主要病理特征的危急重症。所以正确运用自噬促进剂和自噬抑制剂来满足不同时期、不同类型LF的治疗，可能为临床治疗提供新思路。随着对SIRT1介导的自噬在LF中深人认识，SIRT1有可能成为治疗LF新药研发的作用靶点，SIRT1激活剂的开发有可能为LF治疗提供新手段。