*仅供医学专业人士阅读参考

CASPIAN研究生存结果掀起小细胞肺癌治疗热议，其患者结局报告又有怎样的结果？

小细胞肺癌（SCLC）具有高度侵袭性和早期广泛转移的趋势，大约2/3的SCLC患者确诊时即为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC） [1,2] ，而ES-SCLC患者2年生存率仅5％不到 [3] 。

2019年世界肺癌大会（WCLC）公布了ES-SCLC史上最长生存方案的CASPIAN研究——度伐利尤单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的中位OS长达13个月，刷新了生存记录。然而，癌症治疗的二大目标是延长生命和提高生活质量。我们应该明确，首先，不论OS长短，改善患者生活质量都十分重要。其次，肺癌病人普遍存在多种症状，其中以失眠、疲乏、食欲下降和疼痛最为严重，咳嗽、失眠、疲乏和胸闷的发生率最高 [3,4] ，而疾病症状负担的加重会直接影响治疗效果和依从性。此外，SCLC作为肺癌恶性程度最高的一种，患者的生存期普遍更短，在疾病发展轨迹中承受着更为严重的症状负担，并可能会对身体、认知、情感和社会功能产生实质性影响。因此，对于SCLC患者来说，我们更要强调有生活质量的OS延长。

那么，拥有ES-SCLC患者最长生存方案的CASPIAN研究，其治疗方案对于患者生活质量的影响如何呢？近期，Lung Cancer在线发表了CASPIAN研究的患者报告结局（PRO） [5] ，PRO是该研究的关键次要终点。“医学界”特邀北京大学第一医院聂立功教授，为我们分享及解读最新数据。

CASPIAN研究设计

目前，ES-SCLC最长生存的CASPIAN研究公布了其患者结局报告，展示了患者生存质量有关的症状、功能和总健康状况/生活质量(QoL)的恶化时间(TTD)的结果。CASPIAN研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验，对比了度伐利尤单抗或度伐利尤单抗同步联合以卡铂或顺铂为基础的EP方案与单纯EP方案一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性。主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率（ORR）、安全性和耐受性，以及患者报告的结局（PROs）。

在试验中，既往未接受治疗的ES-SCLC患者接受度伐利尤单抗1500mg+EP q3w治疗4周期，然后度伐利尤单抗1500mg q4w维持治疗直至肿瘤进展，或接受6个周期的EP q3W治疗。患者报告结局采用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)生活质量问卷-核心30(QLQ-C30)第3版及其肺癌模块——生活质量问卷-肺癌13(QLQ-LC13)评估。从基线到疾病进展或12个月预指定的关键疾病相关症状(咳嗽、呼吸困难、胸痛、疲劳、食欲减退)的变化采用重复测量的混合模型进行分析。

PRO数据分析：度伐利尤单抗联合治疗可维持患者生活质量

▎度伐利尤单抗+EP组患者的食欲减退症状改善更明显

在度伐利尤单抗+EP和EP组中，分别有261和260名患者的报告结局可进行评估。在12个月内或直到疾病进展前，两组患者的每个关键疾病相关症状负担均有数值上的减轻（图1）。

但与EP组相比，度伐利尤单抗+EP组的食欲减退情况较基线改善更明显（−12.7 vs−8.2；估计差值：−4.5；99%CI：−9.04，−0.04；P=0.009）。在其他关键症状的调整后平均值变化方面，度伐利尤单抗+EP组和EP组情况相似：咳嗽（-17.1 vs -17.1）、呼吸困难（QLQ-LC13：−8.6 vs −8.0）、胸痛（−8.1 vs −9.4）和疲劳（−7.4 vs −5.6）。

图1：从基线到疾病进展或12个月内的关键疾病相关症状调整后平均变化值

▎度伐利尤单抗+EP组在延长TTD上更具有优势

在总健康状况/QoL和所有功能量表以及所有QLQ-C30和QLQ-LC13症状量表中，度伐利尤单抗+EP组患者较EP组的中位TTD均有延长（图2）。

图2：总健康状况/生活质量、功能和症状TTD

咳嗽、呼吸困难、胸痛、疲劳、食欲减退等主要疾病相关症状TTD的Kaplan-Meier曲线（如图3），分析人群包括QLQ-C30功能量表和总健康状况/QoL基线得分≥10的患者和QLQ-C30和QLQ-LC13症状量表基线得分≤90的患者。

图3：咳嗽（A）、呼吸困难(B)、胸痛（C）、疲劳（D）和食欲减退（E）等关键疾病相 关症状的TTD Kaplan-Meier曲线（HR<1.0表示度伐利尤单抗联合EP治疗的TTD较单独EP治疗的TTD更长）

▎PRO结局可以作为患者安全性结果的补充

此前CASPIAN研究的安全性结果显示，两组中任何不良事件（AEs）、3级或4级AEs、AEs导致停药以及AEs导致死亡的发生率均相似，最常见的AEs是与化疗相关的血液毒性 [6] ，已经证实了度伐利尤单抗联合化疗方案是安全可行的。在CASPIAN研究设计中，PRO评估主要集中在肺癌疾病相关症状上，而研究者评估的AEs主要是由治疗相关的副作用导致，因此PRO可以补充医师报告的安全性，以更好地描述治疗耐受性及其对生活质量的影响 [7] 。

CASPIAN的PRO结果也得到了其他客观疗效指标的支持，包括度伐利尤单抗联合EP组优于EP组的OS；以及在TTD结果中，度伐利尤单抗联合EP组相比EP组在所有症状和功能领域中观察到了一致获益，这些都证明了PRO结果的稳健性。

总结

我们可以得出结论：以铂类为基础化疗中添加度伐利尤单抗对于ES-SCLC患者的报告结局没有增加健康相关结局的不利影响。与单纯EP相比，度伐利尤单抗联合EP一线治疗显著延长了ES-SCLC患者的生存期，同时维持了患者的生活质量，延缓了患者报告的症状、功能和健康相关生活质量的恶化情况。

【CASPIAN研究延展阅读】

总体OS获益显著：CASPIAN研究最新结果：与化疗组相比，度伐利尤单抗+EP一线治疗可显著改善ES-SCLC患者的OS（12.9个月 vs 10.5个月；HR：0.75） [8] ，是目前ES-SCLC史上最长的生存方案。

PFS超过12个月的亚组预后更佳：在度伐利尤单抗+EP治疗组，PFS超过12个月的患者，24个月的OS率达到了77%。

脑转移患者的疗效良好：脑转移亚组患者中，与化疗组相比，度伐利尤单抗+化疗组显著改善ES-SCLC脑转移患者的OS（12.0个月 vs 8.8个月，HR：0.69）。且试验组患者均未接受全脑预防性照射（PCI）治疗，而对照组单纯化疗组的患者则选择性的接受了PCI治疗。

亚裔人群的疗效更好：在亚裔人群中，度伐利尤单抗+化疗组相较于单纯化疗组显示出更好的生存获益，其中位OS高达14.8个月（14.8个月 vs 11.9个月）。

疾病缓解更深更长：度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组的ORR分别为67.9%和57.6%，缓解率提升了10.3%；度伐利尤单抗联合化疗组的患者在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%，持续应答的比例提升近4倍。

同时保障生存时间和生存质量：度伐利尤单抗联合EP组较EP组在食欲减退改善方面有统计学显著差异，这可能反映了度伐利尤单抗在改善疗效的同时，没有明显增加毒性。而在EP中加入度伐利尤单抗后TTD延长，可能反映了在该治疗组中观察到的更长的OS、PFS和反应持续时间 [9] 。

专家简介

聂立功教授

北京大学第一医院呼吸和危重症医学科

北京肿瘤防治研究会监事长

北京肿瘤防治研究会肺癌专委会副主任委员

北京肿瘤防治研究会免疫治疗专委会候任主委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委

参考文献：

[1] B. Oronsky, T.R. Reid, A. Oronsky, C.A. Carter, What’s new in SCLC? A review, Neoplasia 19 (2017) 842–847.

[2] S. Wang, J. Tang, T. Sun, et al., Survival changes in patients with small cell lung cancer and disparities between different sexes, socioeconomic statuses and ages, Sci Rep. 7 (2017) 1339.

[3] Tan M,Karabulutlu E.Social support and hopelessness in Turkish patients with cancer[J].Cancer Nurs,2 00 5,2 8(3):2 3 6 240.

[4] 臧瑜,张立力,沈亚林.肺癌患者的症状群及影响因素研究[J].中国实用护理杂志，2013,29(6):13-18.

[5] Jonathan W G , Marina C G, Yuanbin Chen,et al. Patient-reported outcomes with first-line durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomized, controlled, open-label, phase III study. Lung Cancer. 2020 Nov;149:46-52.

[6] L. Paz-Ares, M. Dvorkin, Y. Chen, N.et al. Trukhin, on behalf of the CASPIAN investigators, et al., Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial, Lancet. 394 (2019) 1929–1939.

[7] P.G. Kluetz, B. Kanapuru, S. Lemery, L.L. Johnson, M.H. Fiero, K. Arscott, et al., Informing the tolerability of cancer treatments using patient-reported outcome measures: summary of an FDA and Critical Path Institute workshop, Value Health 21 (2018) 742–747.

[8] Jonathan W Goldman, Mikhail Dvorkin, Yuanbin Chen, et al. Durvalumab,with or without tremelimumab,plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.The Lancet Oncology.2020.

[9] J.K. Roydhouse, M.H. Fiero, P.G. Kluetz, Investigating potential bias in patientreported outcomes in open-label cancer trials, JAMA Oncol. 5 (2019) 457–458.