免疫治疗时代的到来，让肿瘤患者的生存期明显提高。以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在部分患者中疗效显著，然而，耐药现象的普遍存在，严重影响了其临床治疗效果。

近日，中山大学周鹏辉教授团队的研究成果登上Cancer Immunology Research杂志四月刊封面。该研究发现，DGKA抑制剂在肿瘤免疫治疗中可同时发挥“促免疫”及“抗肿瘤”的作用，达到“一石二鸟”的治疗功效。

研究者利用不同免疫原性的小鼠肿瘤细胞，构建了多种PD-1抗体耐药动物模型。结果显示，PD-1抗体耐药现象在不同的肿瘤中普遍存在。在耐药发生发展的过程中，往往伴随着T细胞功能失活，表现为细胞表面耗竭相关分子高表达，以及抗肿瘤效应细胞因子分泌下降。RNA测序分析提示，在PD-1抗体耐药时期，抗肿瘤T细胞明显失活，DGKA在这些失活的T细胞中表达量显著上调。在体外及免疫健全荷瘤小鼠体内，通过小分子抑制剂Ritanserin阻断DGKA，可延缓T细胞的耗竭，促进T细胞的功能，和PD-1抗体具有显著的协同效应。DGKA抑制剂在不同免疫原性的肿瘤动物模型中均表现出广谱、高效的治疗作用。

有趣的是，该研究发现，DGKA除了在耗竭T细胞中高表达，也在肿瘤细胞中高表达。在体外及免疫缺陷荷瘤小鼠体内，通过shRNA敲低或小分子抑制剂阻断DGKA，均可明显抑制肿瘤增殖。RNA测序及基因富集分析显示，DGKA可通过调控AKT/CDK信号通路，调控细胞周期，从而影响肿瘤生长。

最后，研究者还分析了约200例结直肠癌患者肿瘤组织切片的免疫组化染色数据，结果显示，DGKA在TIL中高表达提示不良预后，并且 DGKA在肿瘤细胞中高表达同样提示不良预后，而DGKA在TIL及肿瘤细胞中同时高表达的患者预后最差。此外，DGKA在其他类型的肿瘤，如肾细胞癌、肺癌、黑色素瘤中的高表达，也是一种预后差的分子标记物。

上述一系列研究结果表明，DGKA在免疫细胞和肿瘤细胞中具有双重作用，在T细胞中负调控T细胞的功能，而在肿瘤细胞中则正向调控肿瘤细胞的增殖。通过小分子抑制剂阻断DGKA，既可激活T细胞的抗肿瘤免疫反应，又可抑制肿瘤本身的生长，起到“一石二鸟”的治疗功效。将DGKA抑制剂与PD-1抗体联用，具有显著的协同效应，是一种非常理想的联合方案。

中山大学肿瘤防治中心付凌怡博士为本文第一作者，周鹏辉教授为本文通讯作者。

周鹏辉教授课题组长期从事“肿瘤免疫学和肿瘤免疫治疗”研究。主要通过研究免疫系统和肿瘤之间的相互作用，鉴定肿瘤特异的免疫细胞，尤其是识别肿瘤抗原的T细胞，以及肿瘤细胞抵抗免疫攻击的逃逸机制，从中发现新的治疗靶标，建立高效的肿瘤免疫治疗新方法，并研究其机理。研究成果发表于Nature，Cancer Cell，Cell Research，PNAS，Clinical Cancer Research，Cancer Immunology Research等期刊。部分研究结果已经转化到临床，开始了I期临床试验。

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