1例以张口受限为主诉的强直性脊柱炎继发骨质疏松症随诊并文献复习

作者：张鹏鑫1，李佳1*，李红梅1，徐伟2

中国人民解放军南部战区总医院，内分泌科1

中国人民解放军南部战区总医院，风湿免疫科2

摘要

目的 通过1例以张口受限为主诉的强直性脊柱炎继发骨质疏松症病例追踪，了解继发性骨质疏松症患者的特殊临床表现及诊治方法，为骨质疏松症的诊治拓宽思路。

方法 2020年7月本院收治1例27岁女性患者，表现为慢性腹泻，多关节肿痛，张口受限，辗转多家医院，多学科检查提示重度骨质疏松，余内分泌相关骨代谢指标未见异常，予钙剂联合维生素D治疗效果不佳。

结果 此患者以长期慢性腹泻发病，后逐渐出现多关节肿痛，腹泻1年后诊断骨质疏松，初被诊断为慢性直肠炎继发骨质疏松，经长期补钙、维生素D治疗后无明显改善，并逐渐出现张口受限，完善相关激素检查后排除内分泌代谢病引起的继发性骨质疏松；后仔细分析既往检查结果，结合骶髂关节炎表现，完善人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen, HLA)-B27检测阳性，考虑患者张口受限、骨质疏松症继发于强直性脊柱炎，予肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)拮抗剂阿达木单抗（40mg q2w）的治疗，上述不适明显好转。

结论 临床上对于年轻骨质疏松患者，排除原发性骨质疏松可能后，应全面分析病情，排除内分泌代谢疾病、风湿免疫系统疾病、消化系统疾病、血液系统疾病、神经系统疾病导致的继发性骨质疏松，充分发挥内分泌主导、多学科协作在骨质疏松疾病诊治上的优势。

关键字：张口受限；腹泻；继发性骨质疏松症；强直性脊柱炎；炎症

骨质疏松症(Osteoporosis, OP)是以低骨量和骨组织微结构恶化为特征的全身系统性骨代谢疾病，容易导致骨骼脆性增加，从而增加骨折风险，是一个全球性的危害公共健康的问题[1]。OP分为原发性骨质疏松症(Primary osteoporosis)和继发性骨质疏松症(Secondary osteoporosis)。原发性OP常见于绝经后女性，随着年龄的增长及雌激素的减少逐渐增加。继发性OP常见于绝经前女性及男性，通常是由某些特殊的药物或疾病引起，比如糖皮质激素、内分泌代谢疾病如糖尿病、甲亢、库欣综合征、垂体功能低下等，风湿免疫性疾病如强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等，胃肠道疾病、慢性肾脏疾病、血液系统疾病以及其他病因也可引起继发性OP[2]。

强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis, AS)是一种慢性炎症性风湿免疫性疾病，其发病与HLA-B27密切相关，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突和脊柱旁软组织，早期引起肌腱、韧带骨附着点慢性病变，后逐渐骨化，最终导致脊柱完全强直甚至发生骨折，除此之外，也可累及外周关节、附骨，甚至是关节外结构[3, 4]。AS的发病率在各洲各国报道不一，在0.03%-0.49%之间，我国大约在0.11%-0.37%，以男性多见，男女之比约为3.4:1[5]，发病通常在30岁以前。其诊断标准参考2009年国际强直性脊柱炎评估协会（Assessment in Ankylosing Spondylitis international Society, ASAS）推荐的中轴型脊柱关节病（Spondyloarthropathies, SpA）标准：起病年龄<45岁和腰背痛≥3个月的患者，加上符合下述中1种标准：①影像学提示骶髂关节炎加上≥1个下述的SpA特征；②HLA-B27阳性加上≥ 2个下述的其他SpA特征。其中SpA特征包括：①炎性背痛；②关节炎；③起止点炎 (跟腱)；④眼葡萄膜炎；⑤指(趾)炎；⑥银屑病；⑦克罗恩病／溃疡性结肠炎；⑧对非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)反应良好；⑨SpA家族史；⑩HLA-B27阳性；⑪C反应蛋白升高[6]。AS的典型症状是腰背部疼痛，大关节僵直，近些年来，随着研究的深入，其关节外表现如虹膜睫状肌炎、银屑病皮损和炎症性肠病也被大家熟知[7]，但与骨外组织异常钙化、骨赘形成相矛盾的继发性OP却容易被忽视，影响对疾病的诊断及预后的评估[8]。本文从1例以张口受限为主诉的AS继发OP患者的随诊出发，既以拓展临床医生对骨质疏松症尤其是继发性骨质疏松症的多学科诊疗思路，具体病例分享如下。

病例介绍

患者叶某，女，27岁，慢性病程，于2020年7月5日因“反复腹泻3年、全身骨痛2年、张口受限1月”至我科就诊。

患者于2017年食用辛辣食物后出现腹泻，起初7-8次/天，大便不成形，于当地医院行肠镜提示直肠炎，病理提示局灶腺上皮轻度非典型增生，此后患者服用海鲜、辛辣、油腻食物时腹泻明显，并与情绪密切相关，于外院诊断为“肠易激综合征”，予以抑酸护胃、止泻等对症治疗后稍好转。2018年因劳累后突发全身多处疼痛，以腰椎、股骨处为主，伴明显乏力、僵硬，无法行走，休息后第2天疼痛缓解，能缓慢行走，于当地医院行理疗后症状缓解。此后患者行走受限、疼痛反复，以下肢大关节处为主，偶尔晨起需在家人帮助下方可起身，患者未予以重视及处理。

2019年6月因骨痛加剧，于当地医院风湿科就诊，监测血钙2.17 mmol/L，骨密度检查提示：腰椎T值-3.0，股骨颈T值-3.2，全髋T值-3.0；腰椎Z值-2.9，股骨颈Z值-3.2、全髋Z值-3.0，诊断为“骨质疏松症”，予以NSAIDs止痛、补钙及维生素D对症支持治疗后缓解。出院后患者坚持补钙及维生素D，疼痛稍缓解但仍反复发作。患者于2020年4月前至当地中医诊所就诊，予以中药（具体不详）治疗，停止补钙及维生素D，并在医生建议下避免油腻、辛辣饮食，腹泻渐改善，自觉骨痛渐缓解。

2020年6月上旬患者无明显诱因出现张口受限，伴左侧颞下颌关节疼痛，左踝肿痛，患者于当地医院就诊，诊断为“继发性骨质疏松症、双侧颞下颌关节不对称”，予以能量支持、补钙及维生素D治疗后无明显好转后转至我院就诊。

近2年体重下降15 kg。既往于当地医院诊断为“桥本氏甲状腺炎”。已婚，孕1产1，起病后月经无明显变化。

入院查体：体温36.4℃，脉搏96次/分，呼吸16次/分，血压88/59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。身高165 cm，体重44.5 kg，BMI 16.34 kg/m2。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率96次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹平软，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。甲状腺I度肿大，无明显血管杂音，无结节。脊柱无畸形，腰骶部压痛、叩击痛（+），无放射痛，双侧髋关节活动受限，双侧坐骨结节部轻压痛，坐骨神经走行区无压痛，左侧颞下颌部压痛，左踝、左膝关节轻度肿胀，未触及肿物及异常活动，腱反射存在，病理征阴性。

实验室检查：血钙1.51（参考值：2.15-2.55）mmol/L、血磷1.21（参考值：0.97-1.61）mmol/L、24小时尿钙 5.0（参考值：2.7-7.5）mmol/24h、24小时尿磷 17（参考值：16.1-42）mmol/24h、血白蛋白：36.7（参考值：40-55）g/L、前白蛋白0.127（参考值：0.17-0.42）g/L、血红蛋白：100（参考值：115-150）g/L、25（OH）D3：13.4（参考值：30-100）ng/ml、血沉ESR：108（参考值：0-20）mm/h、C反应蛋白CRP：40.7（参考值：0-5）mg/L、甲状腺球蛋白抗体TGAb：516（参考值：0-115）IU/ml、甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb：64（参考值：0-34）IU/ml、甲状旁腺素PTH：1.96（参考值：1.6-9.6）pmol/L、β-胶原降解产物β-CTX：0.78（参考值：≤0.573）μg/L、总I型胶原氨基端前肽PINP：43.52（参考值：15-58）μg/L、骨钙素BGP：23.8（参考值：11-43）μg/L、雌二醇：761（参考值：293-1001）pmol/L、睾酮：1.18（参考值：0.35-2.6）pmol/L，皮质激素2项及节律、血糖、甲功、胰腺生化等检查结果皆正常。甲状腺超声：甲状腺体积增大、回声不均、血供丰富。骨密度测定（T值）腰椎：-3.0、股骨颈：-3.2、全髋：-3.0 ；（Z值）腰椎：-2.9、股骨颈：-3.2、全髋：-3.0，符合骨质疏松。

胃镜：慢性非萎缩性胃炎，胃窦为主，胃窦活检：胃黏膜显慢性炎，伴活动性炎。肠镜：直肠炎，直肠活检：大肠黏膜显轻度急性及慢性炎，符合糜烂。腺上皮轻度异型，固有层见增生、扩张的脉管。

入院后分析既往检查结果：25（OH）D3水平下降，BMI提示消瘦，营养指标低下，结合患者慢性直肠炎、长期腹泻病史，初步考虑患者为消化道疾病引起脂溶性维生素D缺乏，钙吸收障碍，加上营养不良导致的继发性骨质疏松，予以补钙、补维生素D等治疗。治疗期间骨痛症状无明显缓解，考虑患者院外曾规律使用钙剂及维生素D达2年，复查骨质疏松指标未得到改善，且患者血沉快，CRP升高，甲状腺自身免疫相关抗体升高，需进一步查明患者骨质疏松有无合并其他疾病可能。

再次复习患者院外检查资料，抗ENA谱（-）、类风湿因子RF：12.2（参考值：0-20）IU/ml，髋关节磁共振：双侧骶髂关节炎，颞下颌关节磁共振：左颞下颌关节炎，左踝关节磁共振：左踝关节炎并关节腔大量积液；同时回顾患者病史，患者于2017年开始腹泻，2018年即出现全身骨痛，以腰椎、下肢大关节为主，当时未行骨密度测定，2019年行骨密度测定才发现骨质疏松，患者骨痛发生在骨质疏松之前，并且伴晨僵，需考虑风湿免疫性疾病，患者虽在外院行风湿免疫指标检测，但均围绕系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎为主，忽视了与AS高度相关的HLA-B27。立即完善HLA-B27测定，结果为阳性，结合骶髂关节炎表现，满足ASAS推荐的中轴型SpA标准中的第一条，再加上患者起病年龄为24岁，并出现腰背痛≥3个月，最终确诊为AS，并且张口受限、颞下颌关节疼痛、慢性直肠炎、骨质疏松也能通过AS的外周关节受累及关节外并发症得到解释。后经TNF-α、柳氮磺吡啶抗风湿、塞来昔布消炎止痛、补钙、补维生素D、护胃治疗后，患者全身骨、关节疼痛较前明显缓解，张口受限较前稍改善，行走较前迅速，于2020-07-28出院。

出院后患者坚持用药，特别是阿达木单抗（40mg q2w）的治疗，2020年9月，张口受限完全消失，2020年12月复查骨密度提示骨量减少，慢性腹泻、活动障碍虽仍未恢复正常，但也在好转中。

讨论

AS主要侵犯脊柱、骶髂关节等中轴关节，还可出现关节外及外周关节受累表现。关节外受累如炎性肠病、虹膜睫状肌炎等近些年逐渐被人们熟知，并加入2009年ASAS修订的中轴型SpA诊断标准中。外周关节受累也较常见，通常为非对称性，以膝、踝和肩关节受累居多，肘及手足小关节偶有受累。除此之外，外周关节受累还会导致颞下颌关节病(Temporomandibular joint disorder, TMD)，其发生率在22%左右，但因其症状没有特异性，并且大多患者无疼痛，很容易被忽视[9]。AS致TMD最常见的症状为颞下颌关节弹响、咀嚼肌压痛、咬肌肥大及张口受限[10]。本例患者出现的张口受限、颞下颌关节疼痛均符合TMD，其颞下颌关节疼痛考虑与炎症受累咀嚼肌及关节相关。也有研究表明，TMD与AS很少同时发病，在AS病程中晚期，炎症向上侵犯至胸椎甚至颈椎时容易发生，但此类患者同时会出现声音嘶哑、异物感及咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状[11]。而本例患者并未出现颈胸椎受累的表现，反而合并与年龄不相符的OP，考虑患者TMD的发生不仅与AS炎症的破坏相关，还受OP骨吸收增强的影响。

OP是AS常见的并发症之一，不同研究因人口的异质性或骨密度测量的技术限制，其患病率差别很大，从13%-62%不等[12-14]。以往的观点认为普通人群中女性容易患OP，AS患者中男性容易患OP，并且也更容易被忽视[15, 16]。但中国台湾的一项回顾性队列研究却显示不同的结果，女性、年龄大于65岁、血脂异常是AS患者中发生OP的高风险因素[17]。本例患者为青年女性，体型消瘦，血脂无明显异常，在AS起病时以关节外症状——慢性直肠炎为首发症状，此后逐渐出现典型AS症状——腰椎、下肢大关节疼痛，伴晨僵、活动受限，最终发展为TMD——张口受限、颞下颌关节疼痛，而在整个病程中均有OP的发生，OP加重TMD的骨破坏，引起张口受限，张口受限反过来因摄入减少加重营养不良，再结合慢性直肠炎引起的钙吸收障碍，加重OP的发生，共同造成本例患者如此特异的临床表现。AS继发OP有多种原因，在本例患者身上可能与废用性因素、炎症因素、骨代谢失衡、肠代谢菌群失调和医源性因素等相关。

AS患者可因脊柱、骶髂关节或外周关节疼痛、晨僵引起活动减少，甚至出现制动，导致运动及日照时间不足，引起废用性骨质疏松。本例患者起病1年后出现典型下肢大关节处骨性疼痛，运动迟缓，经对症处理后疼痛稍好转，但仍反复迁延不愈，患者喜静不喜动，与同龄人相比，运动量及日照时间明显下降。然而患者在起病之初并未出现明显骨痛，活动未受限，且有研究显示早期活动正常的AS患者同样存在高发生率的骨质疏松[18, 19]，因此废用性因素在AS病程晚期用来解释OP似乎更合理。而炎症因素却贯穿AS的始终，国内外多项研究显示炎症反应与AS患者继发OP密切相关，ESR、CRP水平与AS患者骨密度呈负相关[15, 20, 21]，本例患者的ESR、CRP等炎症指标在整个病程阶段都是明显升高，胃窦部及直肠部取病理活检也提示伴有明显活动性炎症改变，说明炎症因素是AS患者继发OP的一个重要原因。涉及炎症反应的炎症介质，还会影响骨代谢，如TNF-α、白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、IL-2、IL-6、IL-17等[22, 23]，会过度激活OPG／RANKL／RANK信号通路，活化破骨细胞（osteoclast, OC)；阻断Wnt／β-catenin信号通路，抑制成骨细胞（osteoblast, OB），导致OC与OB平衡失调，骨吸收强于骨形成，增加骨吸收，减少骨沉积，引起骨代谢失衡[24]。骨钙素（BGP）、总I型胶原氨基端前肽(PINP)、β-胶原降解产物(β-CTX)能分别反映OB、OC的活动状态[25]，本例患者BGP、PIPN尚在正常范围内，而β-CTX升高较明显，提示OC活性增强，加速了骨吸收。骨代谢失衡还与多个内分泌激素失调有关，有研究表明，男性游离睾酮、女性游离雌二醇、PTH、1,25（OH）2D3的下降与AS继发OP相关[26]。本例患者25（OH）D3明显下降，PTH却在正常范围内，单从指标上很容易忽视PTH在疾病进展中的作用。而仔细解读患者PTH水平发现，PTH在参考值下限范围（1.96 pmol/L，参考值1.6-9.6 pmol/L），并且在血钙降低（1.51 mmol/L, 参考值2.15-2.55 mmol/L）的情况下未出现继发性升高，认为此患者因PTH水平的降低使25(OH)D3合成降低，导致负钙平衡，OB活性减弱，抑制了骨形成，进一步推动骨质疏松。当然，本例患者25(OH)D3水平的下降还与肠代谢菌群失调密切相关。正常肠道菌群通过“菌群-肠道-骨骼”生物轴来维持骨代谢平衡，但在AS患者中，肠道菌群与宿主之间的平衡状态被打破，致病菌增多，益生菌减少，并且肠道微生态紊乱会抑制调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)的活性、激活辅助性T细胞17(T helpercell17，Th17)，Th17/Treg比值的升高，会引起异常免疫反应，导致炎症介质的产生，加重炎症反应，促进OC增殖，抑制OB活性，推动OP发生[24, 27]。在本例患者身上，早期出现的直肠炎、胃肠道易激就是由于肠道菌群失调引起。但此患者以慢性腹泻、骨质疏松为主要表现来就诊，再结合腹泻前有长期食用辛辣食物史，容易让临床医生误诊为因慢性直肠炎导致的继发性骨质疏松，影响进一步诊治。误诊及长期不恰当非甾体抗炎药的使用所构成的医源性因素也是本例患者AS继发OP的原因之一，患者辗转多家医院，均误诊为单纯慢性直肠炎，经对症支持治疗后骨痛未见明显好转，在反复就医过程中多次服用NSAIDs，未同时服用抑酸护胃药物，加重胃肠道反应，造成营养吸收不良，加速了OP的进展。

对于AS继发OP的患者，治疗主要采用基础及药物治疗，而手术治疗用于骨折的患者[28]。基础治疗包括加强患者宣教、加强心理辅导、加强营养、制定个体化运动康复计划、避免导致脊柱或大关节屈曲的姿势[29]。药物治疗方面，虽然有研究显示额外补充钙剂、维生素D并不能改善AS患者的OP[30]，但临床上仍建议钙剂及维生素D为OP治疗的基石药物，并且更适用于未达到OP标准的骨量减少的患者。而对于明确合并OP的患者，可以考虑使用骨吸收抑制剂及骨形成促进剂，如双膦酸盐、狄诺塞麦、特立帕肽等[29]。

值得一提的是，此类患者OP的发生主要与AS相关，而炎症反应贯穿AS发展的始终，因此抗炎治疗合并骨吸收抑制剂显得至关重要。抗炎治疗可以选择非甾体抗炎药、传统抗风湿病药、生物制剂，其中以生物制剂效果最为显著，尤其是TNF-α抑制剂，通过与TNF-α特异性结合，阻断TNF-α与TNF-α受体的相互作用，减少炎症反应，能有效提高AS继发OP患者的骨密度水平[29, 31]。

AS患者BMD下降主要见于高疾病活动度者，即BMD与急性炎症因子，如CRP呈负相关；参与炎症反应的主要炎性介质，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6等在AS患者OP形成中起重要作用。已有研究发现，AS患者经以TNF-α为靶点的生物制剂治疗后，不仅炎症反应得到有效控制，BMD也会发生显著改善。通常认为RANKL-RANK-OPG通路是骨重构的关键通路，其可调控破骨细胞的生成和功能，从而控制成骨细胞与破骨细胞之间的平衡关系。同时有研究显示AS患者OPG及RANKL水平均显著高于健康对照，且OPG水平与炎症活动状态呈正相关趋势，和脊柱活动度呈负相关趋势。地舒单抗是可用于人体治疗的RANKL抑制剂，其以高亲和力与RANKL结合,抑制RANKL与RANK的相互作用，抑制破骨细胞的生成与功能，从而减少骨吸收、增加骨量、改善骨强度；FREEDOM 研究中证实地舒单抗可持续增加骨质疏松症患者的BMD, 并降低骨折的风险, 特别可以降低骨折高风险患者骨折的发生率，在AS继发骨质疏松症的治疗中地舒单抗的使用显示出其优越性。

由于在整个病程中存在继发性骨质疏松症，该AS患者骨密度下降、骨微结构损坏、骨脆性增加，下颌骨关节疼痛及张口受限。因此在使用TNF-α抑制剂的同时加用地舒单抗以提高治疗效果，地舒单抗是核因子受体激活剂RANKL的竞争性拮抗剂，可抑制破骨细胞的分化，有研究表明二者合用可显著降低骨转换标志物，增加骨密度，减少骨折，恢复正常骨转换[32]。

此外，临床试验表明了地舒单抗在抑制骨质侵蚀进展方面具有较高的安全性与较好的疗效性，在该研究中显示，与传统疗法相比，地舒单抗能更好地抑制骨蚀进展，这为在实践中选择地舒单抗与TNF-α抑制剂为RA疾病管理提供依据[33]。FREEDOM 研究也为地舒单抗的临床疗效和安全性提供了重要证据。

综上，临床上对于年轻患者的OP，当出现张口受限、颞下颌关节疼痛、慢性腹泻时，内分泌科医生不仅要关注内分泌代谢病，更需考虑风湿免疫性疾病特别是AS的可能。而对于AS来说，风湿免疫医生不应只关注脊柱、骶髂关节等大关节病变，其外周关节受累如TMD及关节外表现如OP也需要重视。AS患者会因废用性因素、炎症因素、骨代谢失衡、肠代谢菌群失调和医源性因素等导致OP的发生，而OP的发生也会加重AS的进展。以内分泌为主导的多学科协作对于继发性骨质疏松的诊治尤为重要。

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作者简介

李佳

中国人民解放军南部战区总医院

中国人民解放军南部战区总医院 内分泌科主任

副主任医师，医学博士，硕士生导师

目前担任中国老年学和老年医学学会糖尿病分会委员

中国微循环协会糖尿病与微循环分委会委员

广东省医学会内分泌分会青年委员

广州市医学会糖尿病分会副主任委员

SCI、核心期刊发表论文30余篇

主编、参编、参译专著4部

近年主持、参与国自然、省市级基金5项

多次担任大会同声翻译

多份SCI杂志审稿人