以微生物-肠-脑轴为目标改善严重精神疾病的认知功能

* 仅供医学专业人士阅读参考

微生物-肠-脑轴与严重精神疾病的认知功能有何联系？看看这篇综述怎么说。

专家简介

杨远坚，医学博士，副教授/副主任医师，国家心理治疗师，硕士研究生导师。江西省精神病院院长助理，江西省精神心理疾病临床研究中心副主任，江西省精神病院生物精神病学实验室主任。主要学术兼职包括：国家自然科学基金项目评审专家、省科技项目评审专家、中华医学会精神医学分会青年委员、中华医学会心身医学分会青年委员、中国神经科学学会精神病学基础与临床分会青年委员、江西省医学会精神病学分会委员、江西省中西医结合学会心身医学分会常务委员。近年来主持科研项目9项，其中国家自然科学基金3项、江西省自然科学基金2项、江西省科技厅重点研究计划1项；参与国家发明专利2项；发表SCI论文30余篇，担任多个国内外杂志审稿人。

认知障碍是严重精神疾病的核心特征，包括精神分裂症、抑郁症和双相情感障碍。对认知障碍的潜在生物标志物进行研究，有助于发现治疗认知障碍的新方法。

肠-脑轴反映了中枢神经系统与胃肠道之间的相互作用关系，之后这个概念扩展到包括肠道微生物群，称为微生物-肠-脑(MGB)轴。中枢神经系统的神经传递可能因缺乏正常肠道微生物群而受到干扰，这表明肠道细菌定植可能在免疫和内分泌系统的发育中发挥重要作用。在过去十年中，MGB轴在神经精神病学领域引起了研究者们极大的兴趣与关注，该轴成分的改变可能会增加疾病的风险。

这篇综述的主要目的是讨论MGB轴激素与精神分裂症和重度情绪障碍的认知功能之间的联系，主要分为三个部分，第一部分回顾了关于严重精神疾病患者体内微生物群的研究，特别是针对微生物群的潜在的改善认知治疗；第二部分回顾了MGB轴与应激相关激素和炎症标志物之间的潜在相互作用；最后讨论了调节食欲和能量稳态的肠脑轴激素对认知功能的影响。

精神障碍

中的微生物群：

一个

可能改善认知的干预机会

有研究比较了严重精神疾病患者与健康对照组的粪便微生物群的情况，与健康受试者相比，抑郁症患者体内双歧杆菌和乳杆菌的数量较低。与缓解期抑郁症患者和健康个体相比，活动性抑郁症患者的拟杆菌门和变形菌门更为丰富。

一项动物研究显示，小鼠在使用抗生素头孢曲松后，导致肠道微生物群衰竭，出现了焦虑样、抑郁样和攻击性行为，这可能表明，缺乏传统的肠道微生物群可能会影响大脑功能，特别是影响行为和情绪。

肠道微生物群菌群失调可以使用益生菌、益生元、抗生素或粪便微生物群移植进行治疗。最近的一项综述显示，益生菌对中枢神经系统会产生积极作用，这表明益生菌可能会减轻抑郁症患者的认知障碍。

不过，一项针对精神分裂症患者MGB轴用药的随机临床试验的荟萃分析中，没有发现D-环丝氨酸、米诺环素和苯甲酸钠对认知功能有改善现象。并且没有关于粪便微生物群移植改善严重精神疾病患者认知障碍的临床试验。虽然关于MGB轴对精神分裂症和重度情绪障碍患者认知障碍的潜在作用的研究很有前景，但能够表明靶向肠道微生物群的药物具有潜在改善认知作用的临床试验较少。

M

GB轴和应激：

与HPA轴

和免疫系统的相互作用

应激会通过免疫系统(细胞因子、抗体)和包括提高儿茶酚胺和糖皮质激素在内的激素水平影响肠道微生物群。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是主要的应激反应系统，它的激活可能会改变胃肠道的环境。

肠道微生物群能够直接影响糖皮质激素的产生以及免疫介质（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6）的产生，这些免疫介质反过来也能够刺激HPA轴。应激可改变肠蠕动、炎症标志物，改变大脑、微生物群和肠道之间的通讯途径，导致肠道微生物生态失调，并通过神经炎症过程改变中枢神经系统功能。

之前的研究表明，与健康个体相比，精神分裂症、抑郁症和双相情感障碍与患者免疫系统改变有关，包括导致血清和脑脊液中促炎细胞因子增加的慢性低度炎症。也有越来越多的证据表明，在疾病的早期阶段，认知功能与精神病患者的炎症过程有关。

肠道微生物群、炎症系统和大脑通过不同的途径相互调节，包括HPA轴、迷走神经和一些可溶性介质。肠内分泌细胞和肠免疫细胞分别释放血清素和细胞因子，也可以直接调节脑活动。并且，微生物自身也会产生神经活性物质，如短链脂肪酸、神经递质、γ-氨基丁酸和血清素。

HPA轴和免疫系统在严重精神疾病的认知障碍中发挥作用，因此，研究以MGB轴为靶点的改善认知药物是否可以通过改变应激相关生物标志物(HPA轴激素、细胞因子)来改善认知障碍十分重要。

与

能量稳态相关的肠脑轴激素：

对认知的潜在影

响

由于抗精神病药物直接或间接地改变了神经激素的稳态，一些肠脑激素对严重精神疾病中认知障碍的影响也得到了极大关注。这部分介绍7种肠脑激素对严重精神疾病认知的潜在作用。

瘦素是一种多效激素，其受体位于海马体和一些皮质区域，最近发现其与学习和记忆功能相关。在老年人群中，较高的瘦素水平与较少的认知衰退有关。然而，在精神分裂症的研究中没有显示出瘦素水平与慢性患者的认知功能之间有任何相关性。

胃饥饿素由胃的泌酸腺分泌，是一种促食欲激素。在神经退行性动物模型中，内源性胃饥饿素似乎可以减少疾病的进展，同时能够通过胰岛素信号通路改善认知能力。

神经肽Y (NPY)是一种神经递质酸性肽，由中枢和外周神经系统的神经元合成，其功能与应激反应、认知和神经发生有关。NPY的作用已经在一些精神问题中进行了研究：在抑郁症患者中作为一种诊断和治疗反应的生物标志物，在双相情感障碍中作为自杀倾向的标志，在精神分裂症中作为与社交能力相关的生物标志物，作为失眠发病机制中的潜在生物标志物。

胆囊收缩素(CCK)通过与细分为两种亚型的特定受体相互作用来介导其作用：CCK-A和CCK-B。CCK与饱腹感、焦虑、探索和运动等多种行为功能有关，也可能通过对CCK-A受体(记忆效应)和CCK-B受体(遗忘效应)的特定作用对学习和记忆产生影响。

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是一种来源于胰高血糖素原基因的神经肽，主要由肠道L细胞在肠道中分泌，或由孤束核中的神经元在大脑中分泌，具有神经保护和认知增强作用。在动物模型中，将GLP-1受体激动剂用于抗精神病治疗可以改善认知能力。

脂联素产生于脂肪组织，能够调节能量消耗。在老年人群样本中，脂联素浓度与较小的海马体积和较差的认知功能相关，与女性的相关性更大。多奈哌齐是一种用于治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可增加该疾病患者的脂联素水平。然而，在一项探索早期精神病患者认知功能和脂联素水平之间关系的研究中，没有发现相关性。

食欲素-A是一种参与食欲、摄食和能量稳态的神经肽，也显示出具有抗炎和神经保护作用。较低水平的食欲素-A与精神分裂症患者较差的认知能力有关。

一些初步试验表明，针对这些肠脑激素的药物能够用于改善严重精神疾病患者的认知功能，因为微生物群和肠脑激素之间存在着相互作用：微生物群影响肠脑激素的分泌，反过来，胃肠肽调节肠道微生物群的生态和功能。了解MGB轴激素在认知过程中的作用有助于开发新的治疗方案，以用于改善精神分裂症和重度情绪障碍的认知功能。

总结

近年来，寻找严重精神疾病认知障碍的生物标志物已经成为研究者们关注的焦点。尽管在微生物群和肠脑轴激素领域缺乏以认知为中心的研究，但本项综述证明了MGB轴在严重精神疾病认知方面的作用，证明了靶向肠道微生物群药物的潜在改善认知作用。

肠道微生物群与HPA轴和免疫系统有着相互作用关系。皮质醇和细胞因子分泌可能直接受肠道微生物群的调节。反过来，糖皮质激素和细胞因子决定肠道微生物群的组成、肠道屏障功能以及免疫和神经内分泌反应。迷走神经是副交感神经系统的主要成分，介导胆碱能抗炎途径，该途径能够抑制外周炎症并降低肠道渗透性，从而调节微生物群组成。反过来，肠道微生物群也可以通过迷走神经影响大脑的可塑性。因此，靶向肠道微生物群的药物可能具有潜在改善认知的功能，也可以调节HPA轴或免疫反应。

最后，我们有幸邀请到江西省精神病院的杨远坚教授，详细解答了我们的提问：

Q1：本篇综述的主题是以微生物-肠-脑轴为目标改善精神分裂症和重度情绪障碍患者的认知功能，研究领域较为新颖，您觉得本文中哪些结果给您留下了深刻印象？

越来越多证据显示，免疫系统功能失调在精神疾病发病中扮演着重要角色。肠道微生物群与免疫系统有着相互作用关系，靶向调控肠道微生物群极可能通过调节免疫反应产生改善认知功能的效果。因此，与能量稳态相关的肠脑轴激素在精神分裂症和重度情绪障碍的认知功能改善方面将会具有极大的应用前景，这将会是未来精神疾病治疗药物研究的重要方向。

Q2：能否请您谈下目前在临床上对严重精神疾病患者一般是怎样去改善认知功能？

目前针对严重精神疾病患者的认知功能损害尚缺乏非常有效的治疗手段。新型抗精神病药物如阿立哌唑、鲁拉西酮等对精神分裂症认知损害表现出一定的改善效果，其机制与其调节特定受体如5-HT1A和5-HT7等有关。合并银杏叶制剂或rTMS等物理治疗对认知功能也有一定的疗效。运动也是提升患者认知功能的一种方式，其机理与脑内神经营养物质如BDNF等的含量增加有关。

Q3：本篇综述有提到使用益生菌等去改善肠道微生物菌群失调，并且靶向肠道微生物群的药物可能具有改善认知的作用，目前临床上有没有通过调整微生物群去改善严重精神疾病患者认知障碍的这种例子呢？

传统中医使用动物粪便作为药物的历史已很悠久，现代发展的粪菌移植在治疗艰难梭菌感染和顽固性便秘中也表现出了很好的效果。目前虽然尚没有通过调整微生物群去改善严重精神疾病患者认知障碍的临床研究，但已有很多证据显示肠道微生物菌群失调与严重精神疾病的发病及相关认知损害存在紧密关联，活菌药物将会是未来生物医药研发的热点领域。

Q4：关于文中提到的针对肠脑激素的药物可能能够用于改善严重精神疾病患者的认知功能，您认为哪些激素较有研究前景？

有研究显示，存在代谢综合征问题的精神分裂症患者，其认知功能损害更为明显。瘦素（leptin）、胃饥饿素（ghrelin）、食欲素-A（orexin）等与食欲调控紧密相关，多项临床研究显示它们体内水平与患者的认知功能存在关联，实验也显示调控这些激素水平可影响动物的认知能力，可见这几类激素在严重精神疾病认知功能治疗的研究方面具有很好的前景。

Q5：本综述证明了微生物-肠-脑轴在严重精神疾病认知方面的作用，但在微生物群和肠脑轴激素领域缺乏以改善认知为中心的研究，关于后续我们怎么去继续开展这方面的探索与研究，您有什么见解？

首先我们应该通过临床队列研究进一步确认微生物群紊乱和肠脑轴激素缺乏在严重精神疾病认知方面发挥关键作用，研究群体包括精神疾病患者、一级亲属等；然后探讨具有改善认知功能的抗精神病药物治疗后，患者体内微生物群和肠脑轴激素的变化情况，以及与认知改善的关联性，分析微生物-肠-脑轴是否是抗精神病药物发挥疗效的靶点。另外，在符合伦理要求的前提下，我们可以考虑开展益生菌或补充肠脑轴激素疗法对精神疾病患者认知功能影响的小样本临床研究，初步探讨以微生物群和肠脑轴激素为靶点的认知改善策略的可行性。

参考文献：

Bioque M, González-Rodríguez A, Garcia-Rizo C, et al. Targeting the microbiome-gut-brain axis for improving cognition in schizophrenia and major mood disorders: a narrative review[J]. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2020: 110130.