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这可不是小事！

类风湿关节炎（RA）是一种进行性系统性自身免疫性疾病，主要累及关节滑膜、软骨和骨质，导致关节破坏和畸形。除此之外，RA还常累及其他组织和器官，引起关节外表现。大约40%-50%的RA患者具有关节外表现，而肺部是RA最常累及的器官[1-2]。在某些情况下，肺部表现可能是RA的首发症状，先于关节症状发生[3]。

间质性肺病（ILD）是RA一种严重的肺部并发症，多达25%的RA患者被发现伴有ILD。它可严重影响患者的生活质量和整体预后，是造成患者死亡的主要原因之一。据报道，由肺部疾病引起的死亡占据了RA患者总死亡率的10%-20%，其中大部分是ILD所致[1-2]。因此，临床医生应警惕RA患者的ILD表现。

RA患者伴发ILD时，

可能有哪些临床表现？

ILD是指肺间质损伤而产生的一组异源性疾病，包括寻常性间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）和急性间质性肺炎（AIP）/弥漫性肺泡损伤（DAD）等多类型疾病。病变主要发生在肺间质，也可累及肺泡壁和肺泡周围组织等[3-4]。UIP和NSIP是RA相关ILD的主要组织学/放射学类型，分别占40%-60%和11%-30%[1,5]。

ILD以弥漫性肺间质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变（图1），以活动性呼吸困难、限制性通气障碍、弥散（DLCO）功能降低和低氧血症等为临床表现。

图1：ILD导致肺纤维化、肺泡组织和肺泡之间形成瘢痕并增厚[6]

RA相关的ILD多数起病隐匿，进展缓慢，早期临床症状多为非特异性表现，如劳力性呼吸困难、伴有或不伴有干咳。这些症状易被RA部分症状（如活动受限）所掩盖。部分患者还可能具有亚临床表现，即无明显临床症状，但在高分辨率CT观察下可见肺部影像学改变。在疾病晚期，患者还可能会出现发绀、水肿或肺动脉高压等症状[7]。

为什么RA患者会发生ILD？

RA相关ILD的发病机制尚未完全明晰，目前认为其发生可能与环境和遗传等因素相关[3]。

环境因素：吸烟是公认的可引起肺部炎症的环境触发因素，同时也是RA患者发生ILD的关键危险因素。它可能诱导RA患者中自身抗体的形成，与类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体的高滴度相关。

遗传易感性：部分RA患者可能具有ILD遗传易感性。如特异性人类白细胞抗原（如HLA-B54、HLA-B40）变异与RA发生ILD的风险增加有关，而共享表位如HLA-DRB1虽与RA发生有关，但却降低了RA-ILD的发生率。

免疫调节因素：鉴于在部分RA患者中肺部表现先于关节表现，有推测认为，机体免疫失调可能首先引起了肺部炎症（如ILD）——免疫细胞被招募至肺间质，造成上皮和内皮细胞损伤，随后异常的免疫修复诱导和激活上皮-间充质转化，触发纤维化反应，导致渐进的、不可逆的肺结构紊乱和肺生理损伤[5]。肺部受损后，炎症反应继续扩散至关节并发展为RA。

除此之外，RA患者发生ILD的风险因素还包括男性、高龄等，而用于治疗RA的免疫调节药物可能在ILD的发生发展中也发挥着一定作用，这一点将在后文中进一步解释。

图2：RA-ILD发病机制示意图[3]

这些药物，

是否有助于帮助我们治疗RA相关的ILD？

目前尚无专门针对RA-ILD的治疗建议[虽已有结缔组织病（CTD）-ILD诊疗的专家共识]，患者的治疗和管理仍具有很大的挑战性[7]。在临床中，RA患者通常采用积极的药物治疗来改善疾病关节表现，这些药物可通过调节机体免疫反应来发挥作用。然而，部分药物可能涉及肺部副作用，其使用可能致使患者发生肺部并发症风险增加。

传统治疗药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素、传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）（如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶）大多被证明有肺毒性，可能加速ILD的发生发展[8]。而生物制剂是治疗RA的新型药物，在临床中对RA相关症状的缓解以及病情的改善有显著疗效，它们在RA相关的ILD中又有着怎样的作用呢？

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂：已有多项研究显示，TNF-α抑制剂的使用与RA-ILD的新发或恶化有关，英国风湿病学会因此特别提醒RA伴发ILD的患者谨慎使用该类生物制剂[9]。但此结论尚有争议，因为部分观察结果反驳了这一观点并表明使用TNF-α抑制剂并没有增加RA患者中ILD的发生率[3,8]。

抗CD20单抗（利妥昔单抗）：利妥昔单抗被认为是治疗RA-ILD安全性较高的治疗策略。在随机对照试验中，研究者暂未发现利妥昔单抗与ILD有任何相关性。此外，小样本病例研究结果还表明，利妥昔单抗对结缔组织病相关的间质性纤维化可能具有有益作用[8]。

IL-6受体拮抗剂（托珠单抗）：IL-6具有促纤维化作用，其受体拮抗剂从理论上来说应对RA-ILD的治疗具有潜在益处。然而，相关研究数据仍然存在争议之处[8]。

T细胞选择性共刺激免疫调节剂（阿巴西普）：动物模型研究中，阿巴西普可显著降低肺部纤维化标记物水平、减少T细胞增殖以及M1/M2巨噬细胞的浸润，并改善ILD[10-11]。已有多项回顾性研究分析了阿巴西普在RA-ILD的作用，结果表明，阿巴西普对于RA-ILD新发或恶化无显著影响，其使用可能是RA-ILD进展恶化的独立保护因素。

意大利多中心回顾性研究：比较使用阿巴西普治疗的RA-ILD患者在基线以及随访时的肺部影像学表现以及肺功能。总体而言，81.4%的患者显示稳定或改善的高分辨率CT表现，86.1%-91.7%的患者显示稳定或改善的肺功能[12]；

西班牙多中心研究：非TNF-α抑制剂（尤其是阿巴西普）治疗可降低90%RA-ILD患者肺部疾病恶化的风险，ILD进展较慢[13]；

日本单中心研究：在阿巴西普治疗后，气道疾病/ILD病情稳定的患者比例（35.5%）远大于病情恶化或新发肺部疾病的患者比例（5.6%）。且多因素分析显示，阿巴西普或对RA患者肺部疾病（包括ILD和阻塞性肺部疾病）的新发或加重具有保护作用，是其显著独立保护因素（风险比值比OR：0.07，95%CI=0.01-0.99）[14]；

大型数据库队列研究：纳入16069已存在肺部疾病的RA患者（其中包括3295名ILD患者），他们使用阿巴西普或TNF-α抑制剂进行治疗，ILD恶化发生率比值为0.44（阿巴西普vs.TNF-α抑制剂，95%CI:0.18-1.09）[15]；

表1：使用阿巴西普和TNF-α抑制剂的患者肺部疾病恶化发生率

大型多中心观察性研究：263名RA-ILD患者接受阿巴西普治疗，随访6-36个月（中位随访时间为12个月），近90%的患者肺功能稳定或有所改善，77%患者的放射学表现稳定或改善，表明阿巴西普对RA-ILD具有显著的有益作用[16]。

图3：患者接受阿巴西普治疗后，肺部MMRC、FVC、DLCO以及HRCT扫描结果

MMRC：呼吸困难评分；FVC：用力肺活量；DLCO：肺弥散量；HRCT：高分辨率CT

鉴于已有的研究证据，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）和西班牙风湿病学会提出推荐意见，即建议在RA-ILD患者中使用阿巴西普和利妥昔单抗，尽量避免使用TNF-α抑制剂[8]。

小结：

ILD是RA患者常见的并发症之一并与其死亡率增加相关。RA-ILD具有不同的组织病理学类型，不同的临床表型、自然病程和预后。其发病机制尚未明确，可能继发于RA，也可能是RA治疗的并发症，缺乏相应治疗管理方案的建议。相对于传统治疗药物以及TNF-α抑制剂，非TNF-α抑制剂类的生物制剂（如阿巴西普）在RA-ILD治疗中的疗效和安全性可能更优，医患在选择治疗药物时应综合考虑。

参考资料：

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